Hyperbar strålsensibilisering av huvud- och nackcancer

Målet med denna forskning är att ta itu med frågan:

"Förbättrar tillsatsen av hyperbar syre till strålning och kemoterapi resultaten vid lokalt avancerade orofarynx- eller larynxskivepitelcancer?"

Det finns skäl att tro att hyperbar syre som administreras omedelbart före strålbehandling kommer att visa sig vara fördelaktigt för denna cancertyp och detta stadium. Grunden för denna hypotes är en genomgång av flera decennier av publicerat arbete, slutsatsen av en nyligen (2018) Cochrane Review, och resultaten av en fas I-studie. En sammanfattning av detta arbete följer.

Under 1950-talet lade flera rapporter grunden för hyperbar syres potential som en effektiv strålningssensibilisator. Gray och kollegor observerade att härdbarheten av små djurtumörer med strålbehandling begränsades av radioresistensen hos den del av celler som behåller sin reproduktionsintegritet.(1) Tumörcellernas känslighet för bestrålning sågs öka när tumörbärande möss andades syre under hyperbara förhållanden. Grays grupp observerade vidare att radiobiologiska skador visar beroende av koncentrationen av syre i omedelbar närhet av tumörceller vid tidpunkten för strålning.( 2) Det blev uppenbart att många solida tumörcellpopulationer existerar inom ett brett spektrum av syrespänningar.(3) Dessa fynd var tillräckligt uppmuntrande för att motivera en liten klinisk studie för att avgöra om denna förväntade radiosensibiliseringseffekt kunde påvisas histologiskt.(4) En liten rekompressionskammare för dykare köptes från Royal Navy och modifierades för att rymma ett försänkt akrylfönster.(5)

Försöket involverade åtta patienter vars bröst- eller lungtumörställen skulle ligga direkt under fönstret, ovanför vilket en strålningskälla var monterad. För att bedöma eventuella skillnader från hyperbar syre, måste tumörer vara tillräckligt stora så att de kunde åtgärdas i två aspekter. Bestrålning av den underlägsna aspekten skedde på konventionellt sätt, med den överlägsna aspekten avskärmad. Avskärmningen vändes sedan och den överlägsna aspekten bestrålades medan patienterna andades syre till 3,0 atmosfärer absolut.(4) Preliminära fynd av ökad tumördestruktion sekundär till hyperbar syreexponering främjade utredarna att behandla ytterligare 35 patienter på detta sätt. Trots deras enhetligt dåliga prognos var den hyperbariska effekten återigen signifikant och resultaten ansågs "mycket bättre än förväntat".(6)

På grundval av dessa preliminära data fanns det ett utbrett intresse för hyperbar strålningssensibilisering.(7,8,9,10) Men frustration över bristen på "synlighet" för andra anatomiska platser med dessa kammartyper begränsade initialt en bredare tillämpning. Industrin svarade med att tillverka specialbyggda kammare med ett ökande antal fönster. I början av 1960-talet hade en helt sömlös hyperbarkammare i akryl tillverkats.

Det blev så småningom uppenbart att hyperbariskt syres effektivitet var inkonsekvent över alla tumörtyper (konceptet med att variera tumörhypoxifraktionen var i sin linda). Med stor sannolikhet hade många av dessa cancerformer redan metastaserats. Tillsammans med förslag på en högre förekomst av nya primära tumörer och metastaser hos hyperbar syrebestrålade patienter (11, 12) testning av alternativa sensibilisatorer och bristande enhetlighet i stråldosering (som gör jämförelser svåra), intresse för hyperbar sensibilisering började så småningom avta. I början av 1970-talet hade den hyperbariska kammaren som sensibiliseringsmedel i stort sett övergivits.

Lite mer hördes om denna sensibiliseringsteknik fram till 1996, då japanska neurokirurger rapporterade resultaten av en liten klinisk prövning som undersökte maligna gliom.(13) På grund av utvecklingen av riktade strålbehandlingsanordningar var det inte längre möjligt att utföra samtidig hyperbar syre- och strålbehandling. Denna grupp introducerade därför ett sekventiellt tillvägagångssätt, som bestrålade patienter omedelbart efter att ha lämnat kammaren. De uppmuntrades nog av sina fynd att tillsammans med flera andra japanska grupper genomföra ytterligare hjärntumörförsök.

1997, Machin et al. sammanfattade 30 år av Storbritanniens medicinska forskningsråd som sponsrade försök med solida tumörer, med hjälp av modern statistisk metod.(14) När de fem försöken som involverade hyperbar sensibilisering analyserades på nytt, var en klar överlevnadsfördel uppenbar i var och en av de två huvud- och halscancerförsöken, med blandade resultat i cancer i livmoderhalsen. 1999 rapporterade onkologer från Yale resultaten av en studie med skivepitelcancer i huvud och nacke, utförd 20 år tidigare.(15) Patienterna randomiserades till att få strålbehandling konventionellt eller under hyperbar syresättning. Signifikant förbättring av lokal kontroll och återfallsfri överlevnad efter fem år var uppenbar i den hyperbariska gruppen.

År 2000 visade magnetisk resonanstomografi hyperbar syre förmåga att höja implanterade tumörsyrenivåer hos möss. Denna effekt kvarstod i 20-30 minuter efter kammardekompression.(16) Syrgassvar av maligna gliom på olika tillstånd mättes via stereotaktisk CT-styrda implanterade syrgaselektroder hos 18 patienter.(17) Hyperbar, men inte normobar, syre ökade signifikant tumörens syrespänning, och denna effekt kvarstod likaså i mer än 20 minuter efter att patienten avlägsnats från kammaren. Denna studie hade involverat pre- och post-hyperbariska inspelningar. Becker och kollegor tog detta ett steg längre och mätte tumörens syrerespons före och under hyperbar syreexponering.(18) Hos sju patienter med skivepitelcancer i huvud och nacke var det genomsnittliga syretrycket i tumören vid baslinjen 17 mmHg, vilket ökade till 550 mmHg i medeltal 17 minuters hyperbar syreandning.

Fyra kliniska prövningar har ytterligare utvärderat sensibiliseringspotentialen hos hyperbar syre i maligna gliom. Denna teknik ansågs genomförbar, höll lovande,(19) och involverade minimal toxicitet,(20,21) och måttligt förlängd total överlevnad.(19,20,21,22)

En Cochrane Review från 2018 drog slutsatsen att "med tanke på resultaten av förbättrad tumörkontroll och mortalitet med användning av hyperbariskt syre för patienter med cancer i huvud och hals... finns det skäl för stora randomiserade prövningar med hög metodologisk kraft...".(23 )

I motsats till tidigare osystematiska rapporter, misslyckades en metaanalys från 2003 att fastställa ett orsakssamband mellan hyperbar syrgasbehandling och de novo-utveckling av en tumör, etablerad tumörtillväxt eller en ökning av graden av metastaser.(24).

Nyckelbudskap från detta arbete:

i. Strålningsmotstånd är till stor del en funktion av tumörvävnadshypoxi ii. Hyperbar syre höjer syrespänningen hos skivepitelcancer hos djur och människor.

iii. Hos människor når skivepitelcancer syrespänningar till en topp vid i genomsnitt 17 minuter under hyperbar syresättning. De förblir förhöjda i mer än 15 minuter efter exponering.

iv. Tillhandahållande av hyperbar syre har visat sig möjlig och säker som strålsensibilisator för både maligna hjärntumörer och skivepitelcancer i huvud och hals.

Som förberedelse för denna fas II-studie genomfördes en fas I-studie med "dosupptrappning".(25) Syftet var att verifiera säkerheten och tolerabiliteten för hyperbar syre omedelbart före strålbehandling för orofaryngealt karcinom. Den utvärderade också den akuta toxicitetseffekten av hyperbar syre som levereras i olika grupper två gånger, tre gånger och fem gånger i veckan. Med en genomsnittlig uppföljning på 19 månader hade hyperbar dosering fem dagar i veckan inte ökat den totala toxiciteten, och patientens följsamhet var god. (25) Fullständigt kliniskt svar inträffade hos alla patienter som fullföljde protokollet. En patient drabbades av ben- och levermetastaser. Även om denna studie inte var utformad för att bedöma kliniska resultat, bekräftade en efterföljande rapport med minst 61 månaders uppföljning inga sena toxiciteter, med en total överlevnad på 100 %, noll lokalt återfall och en 11 % incidens av fjärrmetastaser.(26).

Citat listas i avsnittet Referens