Pään ja kaulan syöpien hyperbarinen säteilyherkistys

Tämän tutkimuksen tavoitteena on vastata kysymykseen:

"Parantaako ylipaineisen hapen lisääminen säteilyyn ja kemoterapiaan tuloksia paikallisesti edenneessä suunnielun tai kurkunpään levyepiteelisyöpässä?"

On syytä uskoa, että välittömästi ennen sädehoitoa annettu ylipainehappi osoittautuu hyödylliseksi tälle syöpätyypille ja -vaiheelle. Tämän hypoteesin perustana on useiden vuosikymmenien julkaisun katsaus, äskettäisen (2018) Cochrane-katsauksen johtopäätös ja vaiheen I tutkimuksen tulokset. Seuraavassa on yhteenveto tästä työstä.

1950-luvulla useat raportit loivat pohjan ylipainehapen potentiaalille tehokkaana säteilyherkistäjänä. Gray ja kollegat havaitsivat, että pieneläinkasvainten parantuvuutta sädehoidolla rajoitti niiden solujen osien radioresistenssi, jotka säilyttävät lisääntymiskykynsä.(1) Kasvainsolujen herkkyyden säteilylle havaittiin lisääntyvän, kun kasvaimia kantavat hiiret hengittivät happea ylipaineolosuhteissa. Grayn ryhmä havaitsi lisäksi, että radiobiologiset vauriot osoittavat riippuvuutta happipitoisuudesta kasvainsolujen välittömässä läheisyydessä säteilyn aikana. 2) Kävi selväksi, että monia kiinteitä kasvainsolupopulaatioita esiintyy laajalla happipainealueella.(3) Nämä havainnot olivat riittävän rohkaisevia vaatimaan pienen kliinisen tutkimuksen sen määrittämiseksi, voidaanko tämä odotettu radioherkistävä vaikutus osoittaa histologisesti.(4) Kuninkaalliselta laivastolta hankittiin pieni sukeltajan painekammio, jota muutettiin upotetun akryyli-ikkunan mukaiseksi.(5)

Tutkimuksessa oli mukana kahdeksan potilasta, joiden rinta- tai keuhkokasvainkohta sijaitsi suoraan ikkunan alapuolella, jonka yläpuolelle asennettiin säteilylähde. Paperbaarisen hapen mahdollisten erojen arvioimiseksi kasvainten oli oltava riittävän suuria, jotta niitä voitiin käsitellä kahdella tavalla. Huonomman puolen säteilytys tapahtui tavanomaisesti ylimmän puolen suojattuna. Suojaus käännettiin sitten päinvastaiseksi ja ylivoimainen puoli säteilytettiin samalla, kun potilaat hengittivät happea 3,0 ilmakehän absoluuttiseen paineeseen.(4) Alustavat havainnot lisääntyneestä kasvaimen tuhoutumisesta sekundaarisen painehappialtistuksen seurauksena kannustivat tutkijoita hoitamaan toista 35 potilasta tällä tavalla. Huolimatta niiden tasaisen huonosta ennusteesta, ylipainevaikutus oli jälleen merkittävä ja tuloksia pidettiin "paljon odotettua parempana".(6)

Näiden alustavien tietojen perusteella kiinnostus ylipainesäteilyn herkistymistä kohtaan oli laajaa.(7,8,9,10) Kuitenkin turhautuminen muiden anatomisten kohtien "näkyvyyden" puutteeseen näillä kammiotyypeillä rajoitti aluksi laajempaa käyttöä. Teollisuus vastasi valmistamalla tarkoitukseen rakennettuja kammioita kasvavalla ikkunoiden määrällä. 1960-luvun alkuun mennessä oli valmistettu täysin saumaton akryylipainekammio.

Lopulta kävi ilmi, että ylipaineisen hapen tehokkuus oli epäjohdonmukainen kaikissa kasvaintyypeissä (käsite vaihtelevasta kasvaimen hypoksisesta fraktiosta oli lapsenkengissään). Melko todennäköisesti monet näistä syövistä olivat jo metastasoituneet. Uusien primaaristen kasvainten esiintyvyyden ja etäpesäkkeiden lisääntyneen ilmaantuvuuden ja etäpesäkkeiden esiintymistiheyden ohella ylipainehappisäteilytetyillä potilailla (11, 12) vaihtoehtoisten herkistimien testaus ja säteilyannostelun epätasaisuus (joka tekee vertailusta vaikeaa), kiinnostus ylipaineherkistymistä kohtaan lopulta alkoi hiipua. 1970-luvun alkuun mennessä ylipainekammio herkistävänä aineena oli suurelta osin hylätty.

Tästä herkistystekniikasta kuultiin vähän enemmän vuoteen 1996 asti, jolloin japanilaiset neurokirurgit raportoivat tuloksista pienestä kliinisestä tutkimuksesta, jossa tutkittiin pahanlaatuisia glioomia.(13) Kohdennettujen säteilyn annostelulaitteiden kehityksen vuoksi ei enää ollut mahdollista suorittaa samanaikaisesti hyperbarista happea ja sädehoitoa. Siksi tämä ryhmä otti käyttöön peräkkäisen lähestymistavan, säteilyttäen potilaat välittömästi kammiosta poistuttuaan. Löydökset rohkaisivat heitä tarpeeksi ryhtymään useiden muiden japanilaisten ryhmien kanssa lisäaivokasvaintutkimuksiin.

Vuonna 1997 Machin et ai. tiivisti 30 vuotta Yhdistyneen kuningaskunnan lääketieteellisen tutkimusneuvoston rahoittamasta kiinteitä kasvaimia koskevista tutkimuksista käyttämällä nykyaikaista tilastollista metodologiaa.(14) Kun viisi koetta, joihin liittyi hyperbarinen herkistyminen, analysoitiin uudelleen, selvä eloonjäämisetu oli ilmeinen kummassakin kahdessa pään ja kaulan syöpätutkimuksessa, ja kohdunkaulan syöpien tulokset vaihtelivat. Vuonna 1999 Yalen onkologit raportoivat 20 vuotta aiemmin tehdyn pään ja kaulan okasolusyöpätutkimuksen tuloksista (15). Potilaat satunnaistettiin saamaan sädehoitoa tavanomaisesti tai ylipainehapetuksen aikana. Merkittävä parannus paikallisessa kontrollissa ja uusiutumisvapaassa elossa viiden vuoden kohdalla oli ilmeistä hyperbarisessa ryhmässä.

Vuonna 2000 magneettikuvaus osoitti ylipaineisen hapen kyvyn nostaa implantoitujen kasvainten happitasoja hiirissä. Tämä vaikutus säilyi 20-30 minuuttia kammion dekompression jälkeen.(16) Pahanlaatuisen gliooman happivasteet erilaisiin tiloihin mitattiin stereotaktisilla CT-ohjatuilla implantoiduilla happielektrodeilla 18 potilaalla (17). Ylipaineinen, mutta ei normobaarinen happi lisäsi merkittävästi kasvaimen happijännitystä, ja tämä vaikutus säilyi myös yli 20 minuuttia potilaan kammiosta poistamisen jälkeen. Tämä tutkimus sisälsi ennen ja jälkeen hyperbaarisia tallennuksia. Becker ja kollegat ottivat tämän askeleen pidemmälle ja mittasivat kasvaimen happivasteen ennen ylipainehappialtistusta ja sen aikana.(18) Seitsemällä pään ja kaulan levyepiteelisyöpäpotilaalla keskimääräinen lähtötilanteen kasvaimen hapenpaine oli 17 mmHg, mikä nousi 550 mmHg:iin keskimäärin 17 minuutin ylipainehengityksen aikana.

Neljä kliinistä tutkimusta on lisäksi arvioinut ylipaineisen hapen herkistymispotentiaalia pahanlaatuisissa glioomissa. Tätä tekniikkaa pidettiin toteuttamiskelpoisena, se oli lupaus(19) ja siihen liittyi minimaalista myrkyllisyyttä(20,21) ja maltillisesti pidentynyttä kokonaiseloonjäämistä.(19,20,21,22)

Vuoden 2018 Cochrane Review totesi, että "ottaen huomioon pään ja kaulan syöpää sairastavien potilaiden parantuneen kasvaimen hallinnan ja kuolleisuuden lisääntyneen painehapen käytön..., on olemassa perusteita suurille satunnaistetuille tutkimuksille, joilla on korkea metodologinen voimakkuus" (23). )

Toisin kuin aikaisemmissa epäjärjestelmällisissä raporteissa, vuoden 2003 meta-analyysissä ei pystytty osoittamaan syy-yhteyttä hyperbarisen happihoidon ja kasvaimen de novo kehittymisen, todetun kasvaimen kasvun tai etäpesäkkeiden lisääntymisen välillä.(24)

Tärkeimmät viestit tästä työstä:

i. Säteilyresistenssi johtuu suurelta osin kasvainkudoksen hypoksiasta ii. Ylipainehappi nostaa okasolukarsinooman happipainetta eläimillä ja ihmisillä.

iii. Ihmisillä okasolukarsinooman happipaineet saavuttavat huippunsa keskimäärin 17 minuutissa hyperbarisen hapetuksen aikana. Ne pysyvät koholla yli 15 minuuttia altistuksen jälkeen.

iv. Ylipaineisen hapen antaminen on osoittautunut käyttökelpoiseksi ja turvalliseksi säteilyherkistäjänä sekä pahanlaatuisten aivokasvainten että pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomien hoidossa.

Tätä vaiheen II koetta valmisteltaessa suoritettiin vaiheen I "annoksen eskalaatio" -tutkimus.(25) Sen tarkoituksena oli varmistaa hyperbarisen hapen turvallisuus ja siedettävyys välittömästi ennen sädehoitoa suunnielun karsinooman hoitoon. Se arvioi myös paineen ylipaineisen hapen akuutin myrkyllisyyden vaikutusta eri ryhmiin kahdesti, kolmesti ja viisi kertaa viikossa. Keskimääräisellä 19 kuukauden seurannalla viitenä päivänä viikossa ylipaineannostelu ei ollut lisännyt kokonaistoksisuutta, ja potilaiden hoitomyöntyvyys oli hyvä. (25) Täydellinen kliininen vaste ilmeni kaikilla potilailla, jotka täyttivät protokollan. Yksi potilas kärsi luu- ja maksaetäpesäkkeistä. Vaikka tätä tutkimusta ei suunniteltu arvioimaan kliinisiä tuloksia, myöhempi raportti, johon sisältyi vähintään 61 kuukauden seuranta, vahvisti, ettei myöhäistä toksisuutta ollut, ja kokonaiseloonjäämisaste oli 100 %, ei paikallista uusiutumista ja 11 % etäpesäkkeiden ilmaantuvuus (26).

Lainaukset on lueteltu Viite-osiossa