Sensibilisation aux rayonnements hyperbares des cancers de la tête et du cou

Le but de cette recherche est de répondre à la question :

"L'ajout d'oxygène hyperbare à la radiothérapie et à la chimiothérapie améliore-t-il les résultats dans le carcinome épidermoïde oropharyngé ou laryngé localement avancé?"

Il y a des raisons de croire que l'oxygène hyperbare administré immédiatement avant la radiothérapie s'avérera bénéfique pour ce type et ce stade de cancer. La base de cette hypothèse est une revue de plusieurs décennies de travaux publiés, la conclusion d'une récente revue Cochrane (2018) et les résultats d'un essai de phase I. Un résumé de cet ensemble de travaux suit.

Au cours des années 1950, plusieurs rapports ont jeté les bases du potentiel de l'oxygène hyperbare en tant que sensibilisant efficace aux rayonnements. Gray et ses collègues ont observé que la curabilité des tumeurs des petits animaux avec la radiothérapie était limitée par la radio-résistance de la partie des cellules qui conservent leur intégrité reproductive.(1) On a observé que la sensibilité des cellules tumorales à l'irradiation augmentait lorsque des souris porteuses de tumeur respiraient de l'oxygène dans des conditions hyperbares. Le groupe de Gray a en outre observé que les dommages radiobiologiques démontrent une dépendance à la concentration d'oxygène dans le voisinage immédiat des cellules tumorales au moment de l'irradiation.( 2) Il est devenu évident que de nombreuses populations de cellules tumorales solides existent dans une large gamme de tensions d'oxygène.(3) Ces résultats étaient suffisamment encourageants pour justifier une petite étude clinique afin de déterminer si cet effet de radiosensibilisation anticipé pouvait être démontré histologiquement.(4) Une petite chambre de recompression de plongeur a été acquise auprès de la Royal Navy et modifiée pour accueillir une fenêtre en acrylique encastrée.(5)

L'essai a impliqué huit patients dont les sites de tumeurs mammaires ou pulmonaires se trouveraient directement sous la fenêtre, au-dessus de laquelle une source de rayonnement était montée. Pour évaluer toute différence offerte par l'oxygène hyperbare, les tumeurs devaient être suffisamment grandes pour pouvoir être traitées sous deux aspects. L'irradiation de la face inférieure s'est produite de manière conventionnelle, la face supérieure étant protégée. Le blindage a ensuite été inversé et la face supérieure irradiée pendant que les patients respiraient de l'oxygène à 3,0 atmosphères absolues.(4) Les résultats préliminaires d'une destruction accrue de la tumeur secondaire à l'exposition hyperbare à l'oxygène ont incité les chercheurs à traiter 35 autres patients de cette manière. Malgré leur pronostic uniformément mauvais, l'effet hyperbare était à nouveau significatif et les résultats ont été jugés "bien meilleurs que prévu".(6)

Sur la base de ces données préliminaires, il y a eu un intérêt généralisé pour la sensibilisation aux rayonnements hyperbares.(7,8,9,10) Cependant, la frustration face au manque de « visibilité » pour d'autres sites anatomiques avec ces types de chambres a initialement limité une application plus large. L'industrie a réagi en fabriquant des chambres spécialement conçues avec un nombre croissant de fenêtres. Au début des années 1960, une chambre hyperbare en acrylique entièrement transparente avait été produite.

Il est finalement devenu évident que l'efficacité de l'oxygène hyperbare était incohérente dans tous les types de tumeurs (le concept de fraction hypoxique tumorale variable en était à ses balbutiements). Très probablement, bon nombre de ces cancers avaient déjà métastasé. Parallèlement aux suggestions d'une incidence plus élevée de nouvelles tumeurs primaires et de taux de métastases chez les patients irradiés à l'oxygène hyperbare (11, 12), le test de sensibilisateurs alternatifs et un manque d'uniformité dans le dosage des radiations (rendant les comparaisons difficiles), l'intérêt pour la sensibilisation hyperbare a fini par s'estomper. Au début des années 1970, la chambre hyperbare en tant qu'agent sensibilisant avait été largement abandonnée.

On n'a guère entendu parler de cette technique de sensibilisation jusqu'en 1996, lorsque des neurochirurgiens japonais ont rapporté les résultats d'un petit essai clinique portant sur les gliomes malins.(13) En raison de l'évolution des dispositifs de délivrance de rayonnements ciblés, il n'était plus possible d'entreprendre simultanément de l'oxygène hyperbare et de la radiothérapie. Ce groupe a donc introduit une approche séquentielle, irradiant les patients immédiatement après leur sortie de la chambre. Ils ont été suffisamment encouragés par leurs découvertes pour entreprendre, avec plusieurs autres groupes japonais, des essais supplémentaires sur les tumeurs cérébrales.

En 1997, Machin et al. a résumé 30 ans d'essais parrainés par le Medical Research Council du Royaume-Uni sur les tumeurs solides, en utilisant une méthodologie statistique moderne.(14) Lorsque les cinq essais portant sur la sensibilisation hyperbare ont été réanalysés, un net avantage de survie était évident dans chacun des deux essais sur le cancer de la tête et du cou, avec des résultats mitigés dans les cancers du col de l'utérus. En 1999, des oncologues de Yale ont rapporté les résultats d'un essai sur le carcinome épidermoïde de la tête et du cou, mené 20 ans plus tôt.(15) Les patients ont été randomisés pour recevoir une radiothérapie conventionnelle ou pendant une oxygénation hyperbare. Une amélioration significative du contrôle local et de la survie sans rechute à cinq ans était évidente dans le groupe hyperbare.

En 2000, l'imagerie par résonance magnétique a démontré la capacité de l'oxygène hyperbare à élever les niveaux d'oxygène des tumeurs implantées chez la souris. Cet effet est resté pendant 20 à 30 minutes après la décompression de la chambre.(16) Les réponses en oxygène des gliomes malins à diverses conditions ont été mesurées via des électrodes à oxygène implantées guidées par CT stéréotaxique chez 18 patients.(17) L'oxygène hyperbare, mais pas normobare, a augmenté de manière significative la tension en oxygène de la tumeur, et cet effet s'est également maintenu pendant plus de 20 minutes après le retrait du patient de la chambre. Cette étude avait impliqué des enregistrements pré- et post-hyperbares. Becker et ses collègues sont allés plus loin et ont mesuré la réponse en oxygène de la tumeur avant et pendant l'exposition à l'oxygène hyperbare.(18) Chez sept patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou, la pression initiale moyenne en oxygène de la tumeur était de 17 mm Hg, augmentant à 550 mm Hg en une moyenne de 17 minutes de respiration hyperbare en oxygène.

Quatre essais cliniques ont en outre évalué le potentiel de sensibilisation de l'oxygène hyperbare dans les gliomes malins. Cette technique était considérée comme faisable, prometteuse(19) et impliquait une toxicité minimale(20,21) et une survie globale légèrement prolongée(19,20,21,22).

Une revue Cochrane de 2018 a conclu que « compte tenu des résultats de l'amélioration du contrôle des tumeurs et de la mortalité grâce à l'utilisation de l'oxygène hyperbare pour les patients atteints de cancers de la tête et du cou…, il y a lieu de mener de grands essais randomisés de grande vigueur méthodologique… ».(23 )

Contrairement aux rapports non systématiques antérieurs, une méta-analyse de 2003 n'a pas réussi à établir une relation causale entre l'oxygénothérapie hyperbare et le développement de novo d'une tumeur, une croissance tumorale établie ou une augmentation du degré de métastases.(24)

Messages clés de cet ensemble de travaux :

je. La radiorésistance est largement fonction de l'hypoxie du tissu tumoral ii. L'oxygène hyperbare élève la tension en oxygène du carcinome épidermoïde chez les animaux et l'homme.

iii. Chez l'homme, les tensions d'oxygène du carcinome épidermoïde culminent en moyenne à 17 minutes pendant l'oxygénation hyperbare. Ils restent élevés pendant plus de 15 minutes après l'exposition.

iv. L'apport d'oxygène hyperbare s'est avéré faisable et sûr en tant que sensibilisant aux rayonnements pour les tumeurs cérébrales malignes et les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou.

En préparation de cet essai de phase II, une étude de phase I « d'escalade de dose » a été entreprise.(25) Son but était de vérifier la sécurité et la tolérabilité de l'oxygène hyperbare immédiatement avant la radiothérapie pour le carcinome oropharyngé. Il a également évalué l'impact de la toxicité aiguë de l'oxygène hyperbare administré à différents groupes deux, trois et cinq fois par semaine. Avec un suivi moyen de 19 mois, l'administration hyperbare cinq jours par semaine n'a pas augmenté la toxicité globale et l'observance du patient a été bonne. (25) Une réponse clinique complète s'est produite chez tous les patients qui ont terminé le protocole. Un patient a présenté des métastases osseuses et hépatiques. Bien que cette étude n'ait pas été conçue pour évaluer les résultats cliniques, un rapport ultérieur impliquant un minimum de 61 mois de suivi n'a confirmé aucune toxicité tardive, avec une survie globale de 100 %, aucune récidive locale et une incidence de 11 % de métastases à distance.(26)

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