Předoperační inhibitor imunitního kontrolního bodu pro pacienty s primárním neléčeným nebo rekurentním/metastatickým SCCHN

Zařazení:

Skupina 1: Subjekty musí mít histologicky potvrzený dříve neléčený spinocelulární karcinom hlavy a krku, který je přístupný chirurgické resekci jako součást standardní péče.

Kohorta 2: Subjekty musí mít histologicky potvrzený recidivující spinocelulární karcinom hlavy a krku, který je vhodný pro záchrannou operaci. Místa recidivy mohou být buď lokoregionální, nebo vzdálená, pokud lze resekci provést ideálně v jednom operačním poli.

• Primárním místem by měl být spinocelulární karcinom hlavy a krku (včetně, ale bez omezení, ústní dutiny, orofaryngu, hypofaryngu nebo hrtanu, vedlejších nosních dutin, nosní dutiny). Může být zahrnut spinocelulární karcinom neznámého primárního, diagnostikovaného v lymfatických uzlinách na krku, ale měl by být testován na p16 a potvrzen specifickým testem.
• Subjekty s orofaryngeálními primárními nádory musí mít potvrzený stav HPV nádoru podle klinických standardů, i když to není nutné při zařazení.
• Subjekty musí být určeny jako kandidáty na chirurgickou resekci multidisciplinárním týmem zahrnujícím chirurga, lékařského onkologa a radiačního onkologa.
• Subjekty musí mít alespoň jednu lézi, která může být biopsií na začátku.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.
• Věk >18 let.
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥ 1 500/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mcL
  • krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 X institucionální horní hranice normálu
  • Kreatinin NEBO clearance kreatininu v rámci normálních ústavních limitů NEBO ≥ 40 ml/min (za použití upraveného Cockcroft-Gaultova vzorce) u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Saturace O2 v klidu a chůzi musí zůstat v době screeningu nad 90 %.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením studijní léčby.
• Ženy nesmí kojit
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s tím, že budou dodržovat pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovanou léčbou a po dobu 5 měsíců po ukončení léčby. Ženy by měly používat vhodnou metodu(y) antikoncepce (viz nivolumab IB pro WOCBP a metody antikoncepce, které mají být poskytnuty)
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce (viz příloha E protokolu) po dobu trvání léčby studovanou léčbou a 7 měsíců po ukončení léčby. Kromě toho musí být mužští účastníci během této doby ochotni zdržet se darování spermatu. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce
• Pacient rozumí studijnímu režimu, jeho požadavkům, rizikům a nepohodlím a je schopen a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu. Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta, je nutné získat dobrovolně podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. Subjekty musí být kompetentní hlásit AE, rozumět schématu dávkování léku a užívání léků ke kontrole AE.
• Měřitelné onemocnění – buď radiologicky (podle RECIST) nebo klinicky měřitelné při vyšetření za účelem posouzení odpovědi na léčbu.

Kritéria vyloučení

• Jakákoli aktivní historie známého autoimunitního onemocnění. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus 1. typu, reziduální hypotyreózou vyžadující hormonální substituci nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí chemoterapii pro nově diagnostikovaný (1. kohorta) nebo recidivující (kohorta 2) karcinom hlavy a krku. Pouze v kohortě 2 byla povolena předchozí perioperační chemoterapie nebo chemoradiace k léčbě lokalizovaného nebo lokálně pokročilého onemocnění.
• Pacienti, kteří měli předchozí chirurgickou resekci vzdálených metastáz (metastatektomii) do 3 měsíců od zařazení.
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni protilátkami anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti CD137, anti-CTLA-4, jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní bod cesty. Jakákoli živá/oslabená vakcína (např. plané neštovice, zoster, žlutá zimnice, rotavirus, orální obrna a spalničky, příušnice, zarděnky (MMR)) během léčby a do 100 dnů po poslední dávce.
• Pacienti s nekontrolovanými metastázami v mozku
• Pacienti s metastázami v mozku musí mít stabilní neurologický stav po lokální léčbě (chirurgický zákrok nebo ozařování) po dobu nejméně 2 týdnů bez použití steroidů nebo na stabilní či klesající dávce < 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) a musí být bez neurologické dysfunkce, která by zmátlo hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Pacienti s anamnézou karcinomatózní meningitidy nejsou vhodní.
• Pacienti, kteří mají aktivní souběžnou malignitu, která není kontrolována/léčena a mohla by ovlivnit očekávanou délku života během příštích 3 let. Např. pacientům s lokalizovaným kožním spinocelulárním karcinomem nebo bazocelulárním karcinomem nebo léčeným karcinomem prostaty bez známek progrese onemocnění může být umožněno zapsat se po přezkoumání studijním týmem.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, podání živého očkování v předchozích 3 měsících, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná srdeční arytmie, infarkt myokardu nebo nově vzniklá angina pectoris do šesti měsíců od zápis, nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Muži s partnerkami, které nejsou ochotny užívat antikoncepci.
• Aktivní infekce hepatitidou B nebo hepatitidou C.
• Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky < 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Pacienti EBV+ s karcinomem nosohltanu
• Pacienti s HIV jsou vyloučeni vzhledem k neznámému riziku interakce s HAART a neznámému přínosu imunoterapie v této populaci.
• Účastníci, kteří dostali živou/oslabenou vakcínu do 30 dnů od prvního ošetření.