Studie intratumorálního onkolytického viru u pacientů s pokročilými metastatickými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu pokročilého nebo metastatického solidního nádoru (nádorů).
• Subjekt má měřitelné onemocnění, jak je stanoveno Kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1. Alespoň 1 léze musí být vhodná pro intratumorální (IT) injekci. Léze pro injekci musí být ≥ 10 mm a ≤ 60 mm v nejdelším průměru.
• Subjekt měl progresi onemocnění po, netoleroval nebo odmítl všechny dostupné terapie, o kterých je známo, že poskytují klinický přínos. Poznámka: Počet předchozích léčebných režimů není omezen.
• Subjekt má předpokládanou délku života ≥ 12 týdnů.
• Subjekt má alespoň 2 místa onemocnění vhodná pro biopsii a je ochoten a schopen podstoupit požadované biopsie nádoru podle pokynů ošetřující instituce při screeningu a během studijní léčby.
• Subjekt má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

• Žena je způsobilá k účasti, pokud není těhotná, jak je doloženo negativním těhotenským testem do 72 hodin před léčbou a platí alespoň 1 z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny ohledně antikoncepce po celou dobu léčby a alespoň 180 dní po podání posledního hodnoceného produktu (IP) studie.
• Žena musí souhlasit s tím, že nebude kojit počínaje screeningem a během období studie a 180 dnů po posledním IP podání studie.
• Žena nesmí darovat vajíčka počínaje screeningem a během období studie a po dobu 180 dnů po posledním IP podání studie.
• Mužský subjekt musí souhlasit s tím, že zůstane abstinent nebo bude používat kondom po celou dobu studie a po dobu 180 dnů po posledním IP podání studie.
• Mužský subjekt s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu alespoň 180 dnů po posledním IP podání studie.
• Mužský subjekt nesmí darovat spermie během období léčby a alespoň 180 dnů po posledním IP podání studie.
• Subjekt musí být ochoten a schopen vyhovět požadavkům studie, včetně omezení zakázaných souběžných léků.
• Subjekt souhlasí s tím, že se nebude účastnit jiné intervenční studie, když bude dostávat IP studie.
• Subjekt má schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt má pokračující toxicitu ≥ 2. stupeň Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) National Cancer Institute, kterou lze přičíst dřívějším antineoplastickým terapiím považovaným za klinicky významné.
• Subjekt, který měl velký chirurgický zákrok ≤ 4 týdny screeningu. Subjekty se musí zotavit z předchozích procedur a/nebo jakýchkoli komplikací z chirurgického zákroku před zahájením studijní léčby.
• Subjekt se souběžně účastní jiné intervenční studie nebo obdržel hodnocený produkt ≤ 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před prvním IP podáním.
• Subjekt se symptomatickými nebo neléčenými metastázami centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeálním onemocněním. Subjekty s léčenými symptomatickými mozkovými metastázami by měly být neurologicky stabilní (bez důkazu progrese zobrazováním po dobu alespoň 4 týdnů před screeningem a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu) a bez steroidů po dobu alespoň 2 týdnů před prvním IP podáním. Jedinci s karcinomatózní meningitidou jsou vyloučeni bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Subjekt s aktivními nebo předchozími autoimunitními nebo zánětlivými poruchami vyžadujícími systémovou léčbu během posledních 2 let (včetně zánětlivých kožních onemocnění nebo těžkého ekzému, zánětlivého onemocnění střev (např. kolitida nebo Crohnova choroba), divertikulitidy (s výjimkou divertikulózy), celiakie, systémového onemocnění lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy, Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou), Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.

Následující výjimky z tohoto kritéria:

• Subjekt s vitiligem nebo alopecií
• Subjekt s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci

• Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu

  • Subjekt s jiným maligním onemocněním, které v současné době vyžaduje léčbu.
  • Subjekt pouze s nádory obklopujícími hlavní vaskulární struktury, jako je krční tepna, nádory sousedící s vitálními neurovaskulárními strukturami nebo nádory v místech, která jsou vystavena vysokému riziku nežádoucích příhod (AE) nebo jinak nejsou považována za vhodná pro IT injekci. Subjekty s takovými nádory, které mají jiné injekční nádory, by byly způsobilé.
  • Subjekt s nedostatečnou funkcí orgánů a kostní dřeně splňující kterékoli z níže uvedených kritérií:
• Leukocyty < 3000/μL
• Absolutní počet neutrofilů < 1500/μL
• Krevní destičky < 100 000/μL
• Hemoglobin (Hgb) < 9 g/dl (kritéria musí být splněna bez balíčkové transfuze červených krvinek během předchozích 2 týdnů. Subjekty mohou být na stabilní dávce erytropoetinu [≥ přibližně 3 měsíce])
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,5 × ULN a/nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) > 1,5 × institucionální normální limity, s výjimkou subjektů ve skupině B (viscerální léze) eskalace a expanze, kde INR a aPTT musí být normální
• Celkový bilirubin (TBL) > 1,5 × institucionální normální limity (subjekty se známým Gilbertovým syndromem, kteří jsou vyloučeni, pokud TBL > 3,0 × institucionální normální limity nebo přímý bilirubin > 1,5 × institucionální normální limity)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) > 2,5 násobek ústavních normálních limitů. Subjekty s nádory jater AST a ALT > 5 × limity ústavní normy.
• Albumin < 3,0 g/dl

• Kreatinin > 1,5 × limity ústavní normy

  • Subjekt se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů od prvního podání IP studie. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
  • Subjekt má nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, symptomatické městnavé srdeční selhání, jakoukoli formu zneužívání návykových látek nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních návštěv nebo požadavků, nebo stav, který by mohl zneplatnit komunikaci s výzkumným pracovníkem.
  • Subjekt je pozitivní na virus lidské imunodeficience, povrchový antigen hepatitidy B, jádrový imunoglobulin nebo imunoglobulin G (IgG) protilátku proti hepatitidě B nebo test na hepatitidu C (IgG nebo ribonukleová kyselina (RNA)), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci.
  • Subjekt má v anamnéze středně těžký až těžký ascites, klinicky významný a/nebo rychle se hromadící ascites, krvácející jícnové varixy, jaterní encefalopatii nebo perikardiální a/nebo pleurální výpotky související s jaterní nedostatečností během 6 měsíců od screeningu. Je povolen mírný ascites, který nevylučuje bezpečnou IT injekci ASP9801.
  • Subjekt má při screeningu klinicky významný abnormální elektrokardiogram (EKG).
  • Subjekt má symptomatické kardiovaskulární onemocnění během předchozích 12 měsíců, pokud nebyla získána kardiologická konzultace a povolení pro účast ve studii, včetně, ale bez omezení na následující: významné onemocnění koronárních tepen (např. vyžadující angioplastiku nebo stentování), akutní infarkt myokardu nebo nestabilní anginu pectoris < 3 měsíce před screeningem, nekontrolovaná hypertenze, klinicky významná arytmie nebo městnavé srdeční selhání (stupeň New York Heart Association ≥ 2).
  • Subjekt má zdravotní stavy, které ho predisponují k nežádoucímu zdravotnímu riziku v případě objemové zátěže (např. intravenózní bolusová infuze tekutiny), tachykardie nebo hypotenze během nebo po léčbě ASP9801.
  • Subjekt má známou nebo předpokládanou přecitlivělost na ASP9801 nebo jakékoli složky použité formulace, včetně předchozí nepříznivé reakce na vakcínie (např. jako vakcína proti neštovicím).
  • Subjekt měl předchozí expozici ASP9801.
  • Subjekt má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
  • Subjekt se známou anamnézou aktivní Bacillus tuberkulózy.
  • Subjekt byl předtím léčen látkou proti PD-1, ligandu proti programované buněčné smrti 1 (PD-L1) nebo ligandu proti programované buněčné smrti 2 (PD-L2) nebo s látkou zaměřenou na jinou stimulační nebo spol. -inhibiční T-buněčný receptor (např. cytotoxický protein 4 asociovaný s T-lymfocyty, OX 40, CD137) a byla z této léčby přerušena kvůli imunitnímu nežádoucímu jevu.
  • Subjekt podstoupil předchozí radiační terapii během 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Subjekt se musel zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřeboval kortikosteroidy a neměl radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
  • Subjekt dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.

Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, bacil Calmette-Guérin a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• Subjekt má těžkou hypersenzitivitu (≥ stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek nebo má v anamnéze reakce na infuzi ≥ 2. stupně, kterým nebylo možné zabránit adekvátní premedikací.
• Subjekt má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Subjekt měl alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.