Estudio de un virus oncolítico intratumoral en pacientes con tumores sólidos metastásicos avanzados

Criterios de inclusión:

• El sujeto debe tener un diagnóstico confirmado histológicamente o citológicamente de tumor(es) sólido(s) avanzado(s) o metastásico(s).
• El sujeto tiene una enfermedad medible según lo determinado por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1. Al menos 1 lesión debe ser apta para inyección intratumoral (IT). Las lesiones para inyección deben tener ≥ 10 mm y ≤ 60 mm de diámetro más largo.
• El sujeto ha tenido progresión de la enfermedad después, ha sido intolerante o ha rechazado todas las terapias disponibles que se sabe que confieren beneficios clínicos. Nota: No hay límite para la cantidad de regímenes de tratamiento previos.
• El sujeto tiene una esperanza de vida prevista ≥ 12 semanas.
• El sujeto tiene al menos 2 sitios de enfermedad adecuados para la biopsia y está dispuesto y es capaz de someterse a las biopsias tumorales requeridas de acuerdo con las pautas de la institución de tratamiento en la selección y durante el tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.

• Un sujeto femenino es elegible para participar si no está embarazada según lo documentado por una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas anteriores al tratamiento y se aplica al menos 1 de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
  • WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante todo el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la administración del producto en investigación (IP) del estudio final.
• La mujer debe aceptar no amamantar a partir de la selección y durante todo el período del estudio y 180 días después de la administración final del IP del estudio.
• Las mujeres no deben donar óvulos a partir de la selección, durante todo el período del estudio y durante los 180 días posteriores a la administración final del IP del estudio.
• El sujeto masculino debe aceptar permanecer en abstinencia o usar un condón durante todo el período de estudio y durante 180 días después de la administración final de IP del estudio.
• El sujeto masculino con pareja(s) femenina(s) en edad fértil debe aceptar el uso de métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la administración final del IP del estudio.
• El sujeto masculino no debe donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la administración IP final del estudio.
• El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los requisitos del estudio, incluidas las restricciones de medicamentos concomitantes prohibidos.
• El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención mientras recibe IP del estudio.
• El sujeto tiene la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• El sujeto tiene una toxicidad continua ≥ grado 2 según los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) atribuible a terapias antineoplásicas previas consideradas clínicamente significativas.
• Sujeto que ha tenido una cirugía mayor ≤ 4 semanas de selección. Los sujetos deben haberse recuperado de procedimientos anteriores y/o cualquier complicación de la cirugía antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• El sujeto participa simultáneamente en otro estudio de intervención o ha recibido un producto en investigación de ≤ 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera administración IP.
• Sujeto con metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas o no tratadas o enfermedad leptomeníngea. Los sujetos con metástasis cerebrales sintomáticas tratadas deben estar neurológicamente estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la selección y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea base) y sin esteroides durante al menos 2 semanas antes de la primera administración IP. Los sujetos con meningitis carcinomatosa se excluyen independientemente de la estabilidad clínica.
• Sujetos con trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o previos que requieran tratamiento sistémico en los últimos 2 años (incluidas enfermedades inflamatorias de la piel o eccema grave, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis o enfermedad de Crohn), diverticulitis (excepto diverticulosis), enfermedad celíaca, enfermedad sistémica lupus eritematoso, síndrome de sarcoidosis, síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis), enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.

Son excepciones a este criterio las siguientes:

• Sujeto con vitíligo o alopecia
• Sujeto con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal

• Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.

  • Sujeto con otra neoplasia maligna que actualmente requiere tratamiento.
  • Sujetos con solo tumores que recubren estructuras vasculares importantes, como la arteria carótida, tumores adyacentes a estructuras neurovasculares vitales o tumores en ubicaciones que tienen un alto riesgo de eventos adversos (AA) o que no se consideran apropiados para la inyección IT. Los sujetos con tales tumores que tienen otros tumores inyectables serían elegibles.
  • Sujeto con funciones inadecuadas de órganos y médula que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:
• Leucocitos < 3000/μL
• Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/μL
• Plaquetas < 100.000/μL
• Hemoglobina (Hgb) < 9 g/dL (Se deben cumplir los criterios sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos en las 2 semanas anteriores. Los sujetos pueden recibir una dosis estable de eritropoyetina [≥ aproximadamente 3 meses])
• Razón normalizada internacional (INR) > 1,5 × ULN y/o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) > 1,5 × límites institucionales normales, excepto para sujetos en grupos de escalada y expansión del Grupo B (lesiones viscerales) donde INR y aPTT deben ser normales
• Bilirrubina total (TBL) > 1,5 × límites institucionales normales (sujetos con síndrome de Gilbert conocido que se excluyen si TBL > 3,0 × límites institucionales normales o bilirrubina directa > 1,5 × límites institucionales normales)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) > 2,5 × límites normales institucionales. Sujetos con tumores en el hígado AST y ALT > 5 × límites institucionales normales.
• Albúmina < 3,0 g/dl

• Creatinina > 1,5 × límites normales institucionales

  • Sujeto con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la primera administración del estudio IP. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
  • El sujeto tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, cualquier forma de abuso de sustancias o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de las visitas o requisitos del estudio o una condición que podría invalidar la comunicación con el investigador.
  • El sujeto es positivo para el virus de inmunodeficiencia humana, antígeno de superficie de hepatitis B, inmunoglobulina central de hepatitis B o anticuerpo de inmunoglobulina G (IgG) o hepatitis C (IgG o prueba de ácido ribonucleico (ARN)) que indica infección aguda o crónica.
  • El sujeto tiene antecedentes de ascitis de moderada a grave, ascitis clínicamente significativa y/o de acumulación rápida, várices esofágicas sangrantes, encefalopatía hepática o derrames pericárdicos y/o pleurales relacionados con insuficiencia hepática en los 6 meses previos a la selección. Se permite la ascitis leve que no impide la inyección IT segura de ASP9801.
  • El sujeto tiene un electrocardiograma (ECG) anormal clínicamente significativo en la selección.
  • El sujeto tiene una enfermedad cardiovascular sintomática en los 12 meses anteriores, a menos que se haya obtenido una consulta de cardiología y se haya obtenido autorización para participar en el estudio, incluidos, entre otros, los siguientes: enfermedad arterial coronaria significativa (p. ej., que requiere angioplastia o colocación de stent), infarto agudo de miocardio o angina de pecho inestable < 3 meses antes de la selección, hipertensión no controlada, arritmia clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva (grado ≥ 2 de la New York Heart Association).
  • El sujeto tiene condiciones médicas que lo predisponen a un riesgo médico adverso en caso de carga de volumen (p. ej., infusión de bolo de líquido intravenoso), taquicardia o hipotensión durante o después del tratamiento con ASP9801.
  • El sujeto tiene hipersensibilidad conocida o sospechada a ASP9801 o a cualquiera de los componentes de la formulación utilizada, incluida una reacción adversa previa a vaccinia (p. ej., como vacuna contra la viruela).
  • El sujeto ha tenido una exposición previa con ASP9801.
  • El sujeto tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
  • Sujeto con antecedentes conocidos de Bacillus Tuberculosis activa.
  • El sujeto ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) o ligando 2 anti-muerte celular programada (PD-L2) o con un agente dirigido a otro estimulador o co inhibidor del receptor de células T (p. ej., proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos, OX 40, CD137) y se interrumpió ese tratamiento debido a un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario.
  • El sujeto ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. El sujeto debe haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
  • El sujeto ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia, bacilo Calmette-Guérin y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• El sujeto tiene hipersensibilidad grave (≥ grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes, o antecedentes de reacciones a la infusión de ≥ grado 2 que no se previnieron con una premedicación adecuada.
• El sujeto tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• El sujeto ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.