Um estudo de um vírus oncolítico intratumoral em pacientes com tumores sólidos metastáticos avançados

Critério de inclusão:

• O sujeito deve ter diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de tumor(ões) sólido(s) avançado(s) ou metastático(s).
• O sujeito tem doença mensurável conforme determinado pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. Pelo menos 1 lesão deve ser adequada para injeção intratumoral (IT). As lesões para injeção devem ter ≥ 10 mm e ≤ 60 mm no maior diâmetro.
• O sujeito teve progressão da doença, foi intolerante ou recusou todas as terapias disponíveis que são conhecidas por conferir benefício clínico. Nota: Não há limite para o número de regimes de tratamento anteriores.
• O sujeito tem uma expectativa de vida prevista ≥ 12 semanas.
• O sujeito tem pelo menos 2 locais de doença adequados para biópsia e está disposto e apto a se submeter às biópsias de tumor necessárias de acordo com as diretrizes da instituição de tratamento na triagem e durante o tratamento do estudo.
• O sujeito tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

• Um indivíduo do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida conforme documentado pelo teste de gravidez negativo dentro de 72 horas antes do tratamento e pelo menos 1 das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
  • WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante todo o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a administração final do produto experimental (IP) do estudo.
• A participante do sexo feminino deve concordar em não amamentar a partir da triagem e durante todo o período do estudo e 180 dias após a administração IP final do estudo.
• O indivíduo do sexo feminino não deve doar óvulos a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 180 dias após a administração IP final do estudo.
• O indivíduo do sexo masculino deve concordar em permanecer abstinente ou usar preservativo durante todo o período do estudo e por 180 dias após a administração final do IP do estudo.
• Indivíduos do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a administração IP final do estudo.
• Indivíduo do sexo masculino não deve doar esperma durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a administração IP do estudo final.
• O sujeito deve estar disposto e ser capaz de cumprir os requisitos do estudo, incluindo restrições proibidas de medicamentos concomitantes.
• O sujeito concorda em não participar de outro estudo de intervenção enquanto estiver recebendo IP do estudo.
• O sujeito tem a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• O indivíduo tem toxicidade contínua ≥ Critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos (NCI CTCAE) grau 2 atribuível a terapias antineoplásicas anteriores consideradas clinicamente significativas.
• Sujeito que passou por cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas de triagem. Os indivíduos devem ter se recuperado de procedimentos anteriores e/ou quaisquer complicações da cirurgia antes de iniciar o tratamento do estudo.
• O sujeito está participando simultaneamente de outro estudo de intervenção ou recebeu um produto experimental ≤ 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira administração IP.
• Sujeito com metástases sintomáticas ou não tratadas do sistema nervoso central (SNC) ou doença leptomeníngea. Indivíduos com metástases cerebrais sintomáticas tratadas devem estar neurologicamente estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da triagem e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base) e sem esteróides por pelo menos 2 semanas antes da primeira administração IP. Indivíduos com meningite carcinomatosa são excluídos independentemente da estabilidade clínica.
• Indivíduo com distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou anteriores que requerem terapia sistêmica nos últimos 2 anos (incluindo condições inflamatórias da pele ou eczema grave, doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ou doença de Crohn), diverticulite (com exceção da diverticulose), doença celíaca, doença sistêmica lúpus eritematoso, síndrome de sarcoidose, síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite), doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.

As seguintes são exceções a este critério:

• Sujeito com vitiligo ou alopecia
• Sujeito com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal

• Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica

  • Sujeito com outra malignidade que atualmente requer tratamento.
  • Sujeito com apenas tumores envolvendo estruturas vasculares principais, como a artéria carótida, tumores adjacentes a estruturas neurovasculares vitais ou tumores em locais com alto risco de eventos adversos (EAs) ou não considerados apropriados para injeção IT. Indivíduos com tais tumores que têm outros tumores injetáveis ​​seriam elegíveis.
  • Sujeito com funções inadequadas de órgãos e medulas que atendem a qualquer um dos critérios abaixo:
• Leucócitos < 3000/μL
• Contagem absoluta de neutrófilos < 1500/μL
• Plaquetas < 100.000/μL
• Hemoglobina (Hgb) < 9 g/dL (Os critérios devem ser atendidos sem transfusão de concentrado de hemácias nas 2 semanas anteriores. Os indivíduos podem estar em dose estável de eritropoietina [≥ aproximadamente 3 meses])
• Razão normalizada internacional (INR) > 1,5 × LSN e/ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) > 1,5 × limites normais institucionais, exceto para indivíduos nos grupos de escalonamento e expansão do Grupo B (lesões viscerais) onde INR e aPTT devem ser normais
• Bilirrubina total (TBL) > 1,5 × limites institucionais normais (indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida que são excluídos se TBL > 3,0 × limites institucionais normais ou bilirrubina direta > 1,5 × limites institucionais normais)
• Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina transaminase (ALT) > 2,5 × os limites normais institucionais. Indivíduos com tumores no fígado AST e ALT > 5 × os limites normais institucionais.
• Albumina < 3,0 g/dL

• Creatinina > 1,5 × limites normais institucionais

  • Sujeito com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a primeira administração do estudo IP. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
  • O sujeito tem uma doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, qualquer forma de abuso de substâncias ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento das visitas ou requisitos do estudo ou uma condição que poderia invalidar a comunicação com o investigador.
  • O indivíduo é positivo para o vírus da imunodeficiência humana, antígeno de superfície da hepatite B, imunoglobulina central da hepatite B ou anticorpo imunoglobulina G (IgG) ou hepatite C (teste de IgG ou ácido ribonucleico (RNA)) indicando infecção aguda ou crônica.
  • O sujeito tem um histórico de ascite moderada a grave, ascite clinicamente significativa e/ou de acúmulo rápido, varizes esofágicas hemorrágicas, encefalopatia hepática ou derrames pericárdicos e/ou pleurais relacionados à insuficiência hepática dentro de 6 meses após a triagem. Ascite leve que não impede a injeção IT segura de ASP9801 é permitida.
  • O sujeito tem um eletrocardiograma anormal clinicamente significativo (ECG) na triagem.
  • O indivíduo tem doença cardiovascular sintomática nos últimos 12 meses, a menos que tenha sido obtida consulta e autorização de cardiologia para participação no estudo, incluindo, entre outros, o seguinte: doença arterial coronariana significativa (por exemplo, requerendo angioplastia ou colocação de stent), infarto agudo do miocárdio ou angina de peito instável < 3 meses antes da triagem, hipertensão não controlada, arritmia clinicamente significativa ou insuficiência cardíaca congestiva (grau ≥ 2 da New York Heart Association).
  • O sujeito tem condições médicas que o predispõem a riscos médicos indesejáveis ​​no caso de carga de volume (por exemplo, infusão de bolus de fluido intravenoso), taquicardia ou hipotensão durante ou após o tratamento com ASP9801.
  • O sujeito tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao ASP9801 ou a qualquer componente da formulação usada, incluindo reação adversa anterior à vacínia (por exemplo, como vacina contra a varíola).
  • O sujeito teve exposição anterior com ASP9801.
  • O sujeito tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
  • Indivíduo com histórico conhecido de Bacillus Tuberculosis ativo.
  • O sujeito recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) ou anti-ligante de morte celular programada 2 (PD-L2) ou com um agente direcionado a outro estimulador ou co -receptor de células T inibitório (por exemplo, proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos, OX 40, CD137) e foi descontinuado desse tratamento devido a um evento adverso relacionado ao sistema imunológico.
  • O sujeito recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. O sujeito deve ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
  • O sujeito recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, bacilo Calmette-Guérin e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

• O sujeito tem hipersensibilidade grave (≥ grau 3) ao pembrolizumabe e/ou qualquer um de seus excipientes, ou história de reações à infusão ≥ grau 2 que não foram evitadas por pré-medicação adequada.
• O sujeito tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que exigiu esteróides ou tem pneumonia atual.
• O sujeito teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.