En undersøgelse af en intratumoral onkolytisk virus hos patienter med avancerede metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonen skal have histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskreden eller metastatisk solid(e) tumor(er).
• Forsøgspersonen har målbar sygdom som bestemt af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1. Mindst 1 læsion skal være egnet til intratumoral (IT) injektion. Læsioner til injektion skal være ≥ 10 mm og ≤ 60 mm i den længste diameter.
• Forsøgspersonen har haft sygdomsprogression efter, været intolerant over for eller har afvist alle tilgængelige behandlinger, som vides at give klinisk fordel. Bemærk: Der er ingen grænse for antallet af tidligere behandlingsregimer.
• Forsøgspersonen har en forventet levetid på ≥ 12 uger.
• Forsøgspersonen har mindst 2 sygdomssteder egnet til biopsi og er villig og i stand til at gennemgå nødvendige tumorbiopsier i henhold til den behandlende institutions retningslinjer ved screening og under studiebehandling.
• Emnet har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid som dokumenteret ved negativ graviditetstest inden for 72 timer før behandlingen, og mindst 1 af følgende forhold gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
  • WOCBP, som indvilliger i at følge præventionsvejledningen i hele behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den endelige administration af forsøgsproduktet (IP).
• Kvindelig forsøgsperson skal acceptere ikke at amme startende ved screening og i hele undersøgelsesperioden og 180 dage efter den endelige undersøgelses IP-administration.
• Kvindelig forsøgsperson må ikke donere æg fra screeningen og i hele undersøgelsesperioden og i 180 dage efter den endelige undersøgelses IP-administration.
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at forblive afholdende eller bruge kondom i hele undersøgelsesperioden og i 180 dage efter den endelige undersøgelses IP-administration.
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partner(e) i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den endelige undersøgelses IP-administration.
• Mandlige forsøgspersoner må ikke donere sæd i behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den endelige undersøgelses IP-administration.
• Forsøgspersonen skal være villig og i stand til at overholde undersøgelseskravene, herunder forbudte samtidige medicinbegrænsninger.
• Forsøgspersonen indvilliger i ikke at deltage i en anden interventionsundersøgelse, mens han modtager undersøgelses-IP.
• Forsøgspersonen har evnen til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen har vedvarende toksicitet ≥ National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) grad 2, som kan tilskrives tidligere antineoplastiske behandlinger, der anses for at være klinisk signifikante.
• Forsøgsperson, der har fået foretaget en større operation ≤ 4 ugers screening. Forsøgspersonerne skal være kommet sig efter tidligere procedurer og/eller eventuelle komplikationer fra kirurgi før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Forsøgspersonen deltager samtidig i et andet interventionsstudie eller har modtaget et forsøgsprodukt ≤ 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før første IP-administration.
• Person med symptomatisk eller ubehandlet metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal sygdom. Personer med behandlede symptomatiske hjernemetastaser bør være neurologisk stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før screening, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline) og ikke steroider i mindst 2 uger før første IP-administration. Personer med karcinomatøs meningitis er udelukket uanset klinisk stabilitet.
• Person med aktive eller tidligere autoimmune eller inflammatoriske lidelser, der kræver systemisk terapi inden for de seneste 2 år (herunder inflammatoriske hudsygdomme eller svær eksem, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. colitis eller Crohns sygdom), divertikulitis (med undtagelse af divertikulose), cøliaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom, Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitis), Graves' sygdom, leddegigt, hypofysitis, uveitis mv.

Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

• Person med vitiligo eller alopeci
• Person med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom), stabil på hormonudskiftning

• Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi

  • Person med en anden malignitet, der i øjeblikket kræver behandling.
  • Person med kun tumorer, der omslutter større vaskulære strukturer, såsom halspulsåren, tumorer, der støder op til vitale neurovaskulære strukturer eller tumorer på steder, der har høj risiko for bivirkninger (AE'er) eller på anden måde ikke anses for passende til IT-injektion. Forsøgspersoner med sådanne tumorer, som har andre injicerbare tumorer, ville være egnede.
  • Person med utilstrækkelige organ- og marvfunktioner, der opfylder et af nedenstående kriterier:
• Leukocytter < 3000/μL
• Absolut neutrofiltal < 1500/μL
• Blodplader < 100.000/μL
• Hæmoglobin (Hgb) < 9 g/dL (Kriterier skal opfyldes uden pakkede røde blodlegemer inden for de foregående 2 uger. Forsøgspersoner kan have en stabil dosis af erythropoietin [≥ ca. 3 måneder])
• International normaliseret ratio (INR) > 1,5 × ULN og/eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) > 1,5 × institutionelle normale grænser, undtagen for forsøgspersoner i gruppe B (viscerale læsioner) eskalerings- og ekspansionsgrupper, hvor INR og aPTT skal være normale
• Total bilirubin (TBL) > 1,5 × institutionelle normalgrænser (personer med kendt Gilbert syndrom, som er udelukket, hvis TBL > 3,0 × institutionelle normalgrænser eller direkte bilirubin > 1,5 × institutionelle normalgrænser)
• Aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALAT) > 2,5 × institutionelle normalgrænser. Forsøgspersoner med tumorer i leveren ASAT og ALAT > 5 × institutionelle normalgrænser.
• Albumin < 3,0 g/dL

• Kreatinin > 1,5 × institutionelle normalgrænser

  • Person med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter første administration af undersøgelses-IP. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
  • Forsøgspersonen har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, enhver form for stofmisbrug eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiebesøg eller krav eller en tilstand, der kunne ugyldiggøre kommunikationen med investigator.
  • Forsøgspersonen er positiv for human immundefektvirus, hepatitis B overfladeantigen, hepatitis B kerne immunoglobulin eller immunglobulin G (IgG) antistof eller hepatitis C (IgG eller ribonukleinsyre (RNA) test), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion.
  • Forsøgspersonen har en anamnese med moderat til svær ascites, klinisk signifikant og/eller hurtigt akkumulerende ascites, blødende esophageal-varicer, hepatisk encefalopati eller perikardie- og/eller pleural effusion relateret til leverinsufficiens inden for 6 måneder efter screening. Mild ascites, der ikke udelukker sikker it-injektion af ASP9801, er tilladt.
  • Forsøgspersonen har et klinisk signifikant abnormt elektrokardiogram (EKG) ved screening.
  • Forsøgspersonen har symptomatisk kardiovaskulær sygdom inden for de foregående 12 måneder, medmindre der er opnået kardiologisk konsultation og clearance for deltagelse i undersøgelsen, herunder men ikke begrænset til følgende: signifikant koronararteriesygdom (f.eks. kræver angioplastik eller stenting), akut myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris < 3 måneder før screening, ukontrolleret hypertension, klinisk signifikant arytmi eller kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association grad ≥ 2).
  • Forsøgspersonen har medicinske tilstande, der disponerer patienten for uønsket medicinsk risiko i tilfælde af volumenbelastning (f.eks. intravenøs væskebolusinfusion), takykardi eller hypotension under eller efter behandling med ASP9801.
  • Individet har en kendt eller mistænkt overfølsomhed over for ASP9801 eller en hvilken som helst af komponenterne i den anvendte formulering, herunder tidligere uønskede reaktioner på vaccinia (f.eks. som koppevaccine).
  • Personen har tidligere haft eksponering med ASP9801.
  • Personen har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
  • Person med kendt historie med aktiv Bacillus Tuberkulose.
  • Forsøgspersonen har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-programmeret celledødsligand 1 (PD-L1), eller anti-programmeret celledødsligand 2 (PD-L2) middel eller med et middel rettet mod et andet stimulerende eller co -inhiberende T-cellereceptor (f.eks. cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4, OX 40, CD137) og blev afbrudt fra denne behandling på grund af en immunrelateret bivirkning.
  • Forsøgspersonen har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandlingen. Forsøgspersonen skal være kommet sig efter alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
  • Forsøgspersonen har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.

Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, bacillus Calmette-Guérin og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

• Forsøgspersonen har svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer, eller historie med ≥ grad 2 infusionsreaktioner, som ikke blev forhindret af tilstrækkelig præmedicinering.
• Forsøgspersonen har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Forsøgspersonen har fået en allogen vævs-/fastorgantransplantation.