Изучение внутриопухолевого онколитического вируса у пациентов с метастатическими солидными опухолями на поздних стадиях

Критерии включения:

• У субъекта должен быть гистологически или цитологически подтвержденный диагноз распространенной или метастатической солидной опухоли (опухолей).
• Субъект имеет поддающееся измерению заболевание, как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. По крайней мере 1 очаг должен быть пригоден для внутриопухолевой (ИТ) инъекции. Повреждения для инъекции должны быть ≥ 10 мм и ≤ 60 мм в наибольшем диаметре.
• Субъект имел прогрессирование заболевания после, имел непереносимость или отказался от всех доступных методов лечения, которые, как известно, приносят клиническую пользу. Примечание. Количество предшествующих схем лечения не ограничено.
• Ожидаемая продолжительность жизни субъекта составляет ≥ 12 недель.
• Субъект имеет как минимум 2 очага заболевания, подходящие для биопсии, и он желает и может пройти необходимую биопсию опухоли в соответствии с рекомендациями лечащего учреждения при скрининге и во время исследуемого лечения.
• Субъект имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

• Субъект женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, что подтверждено отрицательным результатом теста на беременность в течение 72 часов до лечения, и применяется по крайней мере 1 из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
  • WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение всего периода лечения и в течение не менее 180 дней после введения окончательного исследуемого продукта (ИП).
• Субъект женского пола должен согласиться не кормить грудью, начиная с скрининга, в течение всего периода исследования и через 180 дней после окончательного IP-введения в исследовании.
• Субъект женского пола не должен быть донором яйцеклеток, начиная со скрининга, а также в течение всего периода исследования и в течение 180 дней после окончательного IP-введения в исследовании.
• Субъект мужского пола должен согласиться воздерживаться от употребления наркотиков или пользоваться презервативом в течение всего периода исследования и в течение 180 дней после последнего внутрибрюшинного введения в рамках исследования.
• Субъект мужского пола с партнершей (партнершами) детородного возраста должен дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода лечения и в течение не менее 180 дней после последнего внутрибрюшинного введения в рамках исследования.
• Субъект мужского пола не должен сдавать сперму в течение периода лечения и в течение как минимум 180 дней после последнего внутрибрюшинного введения в исследовании.
• Субъект должен быть готов и способен соблюдать требования исследования, включая ограничения на запрещенные сопутствующие лекарства.
• Субъект соглашается не участвовать в другом интервенционном исследовании во время получения ИС исследования.
• Субъект способен понять и готов подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Субъект имеет постоянную токсичность ≥ степени 2 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), связанную с предшествующей противоопухолевой терапией, которая считается клинически значимой.
• Субъект, перенесший серьезную операцию в течение ≤ 4 недель скрининга. Субъекты должны были восстановиться после предыдущих процедур и/или каких-либо осложнений после операции до начала исследуемого лечения.
• Субъект одновременно участвует в другом интервенционном исследовании или получил исследуемый продукт ≤ 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первого внутрибрюшинного введения.
• Субъект с симптоматическими или нелечеными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальным заболеванием. Субъекты с пролеченными симптоматическими метастазами в головной мозг должны быть неврологически стабильными (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 4 недель до скрининга и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню) и не принимать стероиды в течение как минимум 2 недель до первого внутрибрюшинного введения. Субъекты с карциноматозным менингитом исключаются независимо от клинической стабильности.
• Субъект с активными или предшествующими аутоиммунными или воспалительными заболеваниями, требующими системной терапии в течение последних 2 лет (включая воспалительные заболевания кожи или тяжелую экзему, воспалительное заболевание кишечника (например, колит или болезнь Крона), дивертикулит (за исключением дивертикулеза), целиакию, системную красная волчанка, синдром саркоидоза, синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.

Исключениями из этого критерия являются:

• Субъект с витилиго или алопецией
• Субъект с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильный после заместительной гормональной терапии.

• Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.

  • Субъект с другим злокачественным новообразованием, которое в настоящее время требует лечения.
  • Субъект только с опухолями, покрывающими основные сосудистые структуры, такие как сонная артерия, опухолями, прилегающими к жизненно важным сосудисто-нервным структурам, или опухолями в местах с высоким риском нежелательных явлений (НЯ) или иным образом не подходящим для ИТ-инъекции. Субъекты с такими опухолями, у которых есть другие инъекционные опухоли, будут иметь право на участие.
  • Субъект с неадекватными функциями органов и костного мозга, отвечающий любому из следующих критериев:
• Лейкоциты < 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мкл
• Тромбоциты < 100 000/мкл
• Гемоглобин (Hgb) < 9 г/дл (Критерии должны быть соблюдены без переливания эритроцитарной массы в течение предшествующих 2 недель. Субъекты могут принимать стабильную дозу эритропоэтина [≥ приблизительно 3 месяца])
• Международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5 × ВГН и/или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) > 1,5 × установленные нормальные пределы, за исключением субъектов в группах эскалации и расширения группы B (Висцеральные поражения), где МНО и АЧТВ должны быть нормальными
• Общий билирубин (TBL) > 1,5 × институциональные нормальные пределы (субъекты с известным синдромом Жильбера, которые исключаются, если TBL > 3,0 × институциональные нормальные пределы или прямой билирубин > 1,5 × институциональные нормальные пределы)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) > 2,5 × установленные нормальные пределы. Субъекты с опухолями печени АСТ и АЛТ > 5 × установленные нормальные пределы.
• Альбумин < 3,0 г/дл

• Креатинин > 1,5 × установленные нормальные пределы

  • Субъект с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалентов преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после первого введения исследуемого IP. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
  • Субъект имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, любую форму злоупотребления психоактивными веществами или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение учебных посещений или требований, или состояние, которое может сделать общение с исследователем недействительным.
  • У субъекта положительный результат на вирус иммунодефицита человека, поверхностный антиген гепатита В, ядерный иммуноглобулин гепатита В или антитела иммуноглобулина G (IgG) или гепатит С (тест на IgG или рибонуклеиновую кислоту (РНК)), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
  • Субъект имеет в анамнезе умеренный или тяжелый асцит, клинически значимый и/или быстро накапливающийся асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, печеночную энцефалопатию или перикардиальный и/или плевральный выпот, связанный с печеночной недостаточностью в течение 6 месяцев после скрининга. Допускается легкий асцит, не препятствующий безопасной ИТ-инъекции ASP9801.
  • У субъекта клинически значимое отклонение от нормы на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге.
  • Субъект имеет симптоматическое сердечно-сосудистое заболевание в течение предшествующих 12 месяцев, если не была получена консультация кардиолога и разрешение на участие в исследовании, включая, помимо прочего, следующее: серьезное заболевание коронарной артерии (например, требующее ангиопластики или стентирования), острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия. < 3 месяцев до скрининга, неконтролируемая артериальная гипертензия, клинически значимая аритмия или застойная сердечная недостаточность (класс ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
  • У субъекта есть медицинские условия, которые предрасполагают субъекта к неблагоприятному медицинскому риску в случае объемной нагрузки (например, внутривенное болюсное вливание жидкости), тахикардии или гипотензии во время или после лечения ASP9801.
  • Субъект имеет известную или предполагаемую гиперчувствительность к ASP9801 или любым компонентам используемого состава, включая предыдущую неблагоприятную реакцию на осповакцину (например, в качестве вакцины против оспы).
  • Субъект уже подвергался воздействию ASP9801.
  • У субъекта активная инфекция, требующая системной терапии.
  • Субъект с известной историей активной бациллы туберкулеза.
  • Субъект ранее получал терапию с помощью агента против PD-1, против лиганда запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или против лиганда запрограммированной гибели клеток 2 (PD-L2) или с помощью агента, направленного на другой стимулирующий или сопутствующий фактор. -ингибиторный Т-клеточный рецептор (например, белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами, OX 40, CD137), и лечение было прекращено из-за нежелательного явления, связанного с иммунной системой.
  • Субъект ранее получал лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Субъект должен оправиться от всех связанных с радиацией отравлений, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤ 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, допускается 1-недельный вымывание.
  • Субъект получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

• Субъект имеет тяжелую гиперчувствительность (≥ 3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ или инфузионные реакции ≥ 2 степени в анамнезе, которые не были предотвращены адекватной премедикацией.
• Субъект имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов, или имеет текущий пневмонит.
• Субъекту была проведена аллогенная трансплантация тканей/параллельных органов.