Uno studio su un virus oncolitico intratumorale in pazienti con tumori solidi metastatici avanzati

Criterio di inclusione:

• - Il soggetto deve avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumore solido avanzato o metastatico.
• Il soggetto ha una malattia misurabile come determinato dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1. Almeno 1 lesione deve essere idonea per l'iniezione intratumorale (IT). Le lesioni per l'iniezione devono avere un diametro maggiore ≥ 10 mm e ≤ 60 mm.
• - Il soggetto ha avuto una progressione della malattia in seguito, è stato intollerante o ha rifiutato tutte le terapie disponibili note per conferire benefici clinici. Nota: non vi è alcun limite al numero di regimi di trattamento precedenti.
• Il soggetto ha un'aspettativa di vita prevista ≥ 12 settimane.
• - Il soggetto ha almeno 2 siti di malattia idonei per la biopsia ed è disposto e in grado di sottoporsi a biopsie tumorali richieste secondo le linee guida dell'istituto curante allo screening e durante il trattamento in studio.
• Il soggetto ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.

• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta come documentato da un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima del trattamento e si applica almeno 1 delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
  • WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva per tutto il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo la somministrazione del prodotto sperimentale (IP) dello studio finale.
• Il soggetto di sesso femminile deve accettare di non allattare al seno a partire dallo screening, e per tutto il periodo dello studio e 180 giorni dopo l'ultima somministrazione dell'IP dello studio.
• Il soggetto di sesso femminile non deve donare ovuli a partire dallo screening, e per tutto il periodo dello studio e per 180 giorni dopo l'ultima somministrazione dell'IP dello studio.
• Il soggetto di sesso maschile deve accettare di rimanere astinente o utilizzare un preservativo per tutto il periodo dello studio e per 180 giorni dopo l'ultima somministrazione dell'IP dello studio.
• Il soggetto di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima somministrazione dell'IP dello studio.
• Il soggetto di sesso maschile non deve donare sperma durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima somministrazione dell'IP dello studio.
• Il soggetto deve essere disposto e in grado di rispettare i requisiti dello studio, comprese le restrizioni sui farmaci concomitanti proibiti.
• Il soggetto accetta di non partecipare a un altro studio interventistico mentre riceve lo studio IP.
• Il soggetto ha la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto ha una tossicità in corso ≥ grado 2 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (NCI CTCAE) del National Cancer Institute attribuibile a precedenti terapie antineoplastiche considerate clinicamente significative.
• Soggetto che ha subito un intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane di screening. - I soggetti devono essersi ripresi da precedenti procedure e/o da eventuali complicazioni dovute a interventi chirurgici prima di iniziare il trattamento in studio.
• Il soggetto sta partecipando contemporaneamente a un altro studio interventistico o ha ricevuto un prodotto sperimentale ≤ 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima somministrazione dell'IP.
• Soggetto con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche o non trattate o malattia leptomeningea. I soggetti con metastasi cerebrali sintomatiche trattate devono essere neurologicamente stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima dello screening e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale) e senza steroidi per almeno 2 settimane prima della prima somministrazione IP. I soggetti con meningite carcinomatosa sono esclusi indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Soggetti con disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedenti che richiedono una terapia sistemica negli ultimi 2 anni (comprese condizioni infiammatorie della pelle o eczema grave, malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite o morbo di Crohn), diverticolite (ad eccezione della diverticolosi), malattia celiaca, lupus eritematoso, sindrome di sarcoidosi, sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite), morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.

Fanno eccezione a questo criterio:

• Soggetto con vitiligine o alopecia
• Soggetto con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale

• Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica

  • Soggetto con un altro tumore maligno che attualmente richiede trattamento.
  • Soggetto con solo tumori che racchiudono le principali strutture vascolari come l'arteria carotide, tumori adiacenti a strutture neurovascolari vitali o tumori in posizioni ad alto rischio di eventi avversi (AE) o comunque non considerati appropriati per l'iniezione IT. I soggetti con tali tumori che hanno altri tumori iniettabili sarebbero idonei.
  • Soggetto con funzioni inadeguate di organi e midollo che soddisfino uno dei seguenti criteri:
• Leucociti < 3000/μL
• Conta assoluta dei neutrofili < 1500/μL
• Piastrine < 100.000/μL
• Emoglobina (Hgb) < 9 g/dL (i criteri devono essere soddisfatti senza trasfusioni di globuli rossi concentrati nelle 2 settimane precedenti. I soggetti possono assumere una dose stabile di eritropoietina [≥ circa 3 mesi])
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5 × ULN e/o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) > 1,5 × limiti normali istituzionali, ad eccezione dei soggetti nei gruppi di escalation e di espansione del Gruppo B (lesioni viscerali) in cui INR e aPTT devono essere normali
• Bilirubina totale (TBL) > 1,5 × limiti normali istituzionali (soggetti con sindrome di Gilbert nota che sono esclusi se TBL > 3,0 × limiti normali istituzionali o bilirubina diretta > 1,5 × limiti normali istituzionali)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) > 2,5 × limiti normali istituzionali. Soggetti con tumori al fegato AST e ALT > 5 × limiti normali istituzionali.
• Albumina < 3,0 g/dL

• Creatinina > 1,5 × limiti normali istituzionali

  • - Soggetto con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla prima somministrazione dell'IP dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
  • - Il soggetto ha una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, qualsiasi forma di abuso di sostanze o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità alle visite o ai requisiti dello studio o una condizione che potrebbe invalidare la comunicazione con lo sperimentatore.
  • Il soggetto è positivo al virus dell'immunodeficienza umana, all'antigene di superficie dell'epatite B, all'immunoglobulina core dell'epatite B o all'anticorpo immunoglobulina G (IgG) o all'epatite C (test IgG o acido ribonucleico (RNA)) indicante un'infezione acuta o cronica.
  • - Il soggetto ha una storia di ascite da moderata a grave, ascite clinicamente significativa e/o ad accumulo rapido, varici esofagee sanguinanti, encefalopatia epatica o versamenti pericardici e/o pleurici correlati a insufficienza epatica entro 6 mesi dallo screening. È consentita una lieve ascite che non precluda l'iniezione IT sicura di ASP9801.
  • Il soggetto presenta un elettrocardiogramma (ECG) anomalo clinicamente significativo allo screening.
  • Il soggetto ha una malattia cardiovascolare sintomatica nei 12 mesi precedenti a meno che non sia stata ottenuta la consultazione e l'autorizzazione cardiologica per la partecipazione allo studio, inclusi ma non limitati a quanto segue: malattia coronarica significativa (ad esempio, che richiede angioplastica o stent), infarto miocardico acuto o angina pectoris instabile < 3 mesi prima dello screening, ipertensione incontrollata, aritmia clinicamente significativa o insufficienza cardiaca congestizia (grado New York Heart Association ≥ 2).
  • Il soggetto presenta condizioni mediche che predispongono il soggetto a rischi medici sfavorevoli in caso di carico di volume (ad es. infusione endovenosa di bolo di fluido), tachicardia o ipotensione durante o dopo il trattamento con ASP9801.
  • Il soggetto ha un'ipersensibilità nota o sospetta all'ASP9801 o a qualsiasi componente della formulazione utilizzata, inclusa una precedente reazione avversa al vaccino (ad esempio, come vaccino contro il vaiolo).
  • Il soggetto ha avuto una precedente esposizione con ASP9801.
  • Il soggetto ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
  • Soggetto con anamnesi nota di Bacillus Tuberculosis attivo.
  • Il soggetto ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, ligando anti-morte cellulare programmata 1 (PD-L1) o ligando anti-morte cellulare programmata 2 (PD-L2) o con un agente diretto a un altro stimolatore o co -recettore inibitorio delle cellule T (ad es. proteina 4 associata ai linfociti T citotossici, OX 40, CD137) ed è stato interrotto dal trattamento a causa di un evento avverso immuno-correlato.
  • - Il soggetto ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. Il soggetto deve essersi ripreso da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non necessitare di corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
  • - Il soggetto ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, bacillo di Calmette-Guérin e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Il soggetto presenta grave ipersensibilità (≥ grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti, o anamnesi di reazioni all'infusione di grado ≥ 2 che non sono state prevenute da un'adeguata premedicazione.
• Il soggetto ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Il soggetto ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.