Intratumorális onkolitikus vírus vizsgálata előrehaladott metasztatikus szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Az alanynak szövettanilag vagy citológiailag megerősített diagnózissal kell rendelkeznie előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumor(ok)ra.
• Az alany mérhető betegségben szenved, amelyet a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verziója határoz meg. Legalább 1 léziónak alkalmasnak kell lennie intratumorális (IT) injekcióra. Az injekciós sérülések átmérője ≥ 10 mm és ≤ 60 mm legyen.
• Az alany a betegség progresszióját követte, intolerancia volt rá, vagy elutasította az összes rendelkezésre álló terápiát, amelyről ismert, hogy klinikai előnyökkel jár. Megjegyzés: A korábbi kezelési rendek száma nincs korlátozva.
• Az alany várható élettartama ≥ 12 hét.
• Az alanynak legalább 2 biopsziára alkalmas helye van, és hajlandó és képes a szükséges tumorbiopsziák elvégzésére a kezelő intézmény irányelvei szerint a szűrés és a vizsgálati kezelés során.
• Az alany Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1.

• Egy női alany akkor vehet részt a részvételen, ha a kezelést megelőző 72 órában negatív terhességi teszt alapján nem terhes, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY
  • WOCBP, aki vállalja, hogy betartja a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a kezelés teljes időtartama alatt és legalább 180 napig az utolsó vizsgálati termék (IP) beadása után.
• A női alanynak bele kell egyezniük abba, hogy a szűréskor, valamint a vizsgálati időszak alatt és a végső vizsgálati IP beadás után 180 nappal nem szoptatnak.
• A női alany nem adományozhat petesejteket a szűréstől kezdődően, a vizsgálati időszak alatt és a végső vizsgálati IP beadás után 180 napig.
• A férfi alanynak bele kell egyeznie abba, hogy absztinens marad, vagy óvszert használ a vizsgálat teljes időtartama alatt és a végső vizsgálat IP beadása után 180 napig.
• A fogamzóképes korú női partnerrel rendelkező férfi alanynak bele kell egyeznie, hogy fogamzásgátlást alkalmaz a kezelési időszak alatt és legalább 180 napig az utolsó vizsgálati IP beadás után.
• Férfi alany nem adományozhat spermát a kezelési időszak alatt és legalább 180 napig az utolsó vizsgálati IP beadás után.
• Az alanynak hajlandónak és képesnek kell lennie megfelelni a vizsgálati követelményeknek, beleértve a tiltott egyidejű gyógyszeres korlátozásokat.
• Az alany beleegyezik abba, hogy nem vesz részt további intervenciós vizsgálatban, amíg a vizsgálat IP-jét kapja.
• Az alany képes megérteni egy írásos beleegyező dokumentumot, és hajlandó aláírni.

Kizárási kritériumok:

• Az alany folyamatos toxicitásban szenved ≥ A National Cancer Institute által a nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumok (NCI CTCAE) 2. fokozata, amely a klinikailag jelentősnek tartott korábbi daganatellenes terápiáknak tulajdonítható.
• Az alany, akinél nagyobb műtéten esett át ≤ 4 hetes szűrés. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt az alanyoknak fel kell gyógyulniuk a korábbi eljárásokból és/vagy a műtétből származó bármilyen szövődményből.
• Az alany egyidejűleg egy másik intervenciós vizsgálatban vesz részt, vagy ≤ 30 napig vagy 5 felezési idővel kapott vizsgálati terméket, amelyik rövidebb, az első IP beadás előtt.
• Tünetekkel járó vagy kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban vagy leptomeningeális betegségben szenvedő alany. A kezelt, tüneti agyi metasztázisokkal rendelkező alanyoknak neurológiailag stabilnak kell lenniük (a szűrés előtt legalább 4 hétig képalkotó vizsgálat szerint progresszió jele nélkül, és minden neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), és az első IP beadás előtt legalább 2 hétig nem kell szednie a szteroidokat. A karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedő alanyok a klinikai stabilitástól függetlenül kizártak.
• Az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igénylő aktív vagy korábbi autoimmun vagy gyulladásos betegségben szenvedő alany (beleértve a gyulladásos bőrbetegségeket vagy súlyos ekcémát, gyulladásos bélbetegséget (pl. colitis vagy Crohn-betegség), divertikulitist (a divertikulózis kivételével), cöliákiát, szisztémás lupus erythematosus, szarkoidózis szindróma, Wegener-szindróma (granulomatosis polyangiitisszel), Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.

A következők kivételek e kritérium alól:

• Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő alany
• Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő alany (például Hashimoto-szindróma után), hormonpótlásra stabil

• Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát

  • Egy másik rosszindulatú daganatos beteg, amely jelenleg kezelést igényel.
  • Olyan alany, akinek csak olyan daganatai vannak, amelyek fő érstruktúrákat (például a nyaki artériát), a létfontosságú neurovaszkuláris struktúrák szomszédságában lévő daganatok vagy olyan helyeken található daganatok, ahol nagy a nemkívánatos események (AE) kockázata, vagy egyéb módon nem tartják megfelelőnek az IT injekcióhoz. Azok az alanyok, akiknek ilyen daganatai vannak, és más injektálható daganatokkal rendelkeznek, alkalmasak lennének.
  • Nem megfelelő szervi és csontvelői funkciókkal rendelkező alany, amely megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének:
• Leukociták < 3000/μL
• Abszolút neutrofilszám < 1500/μL
• Vérlemezkék < 100 000/μL
• Hemoglobin (Hgb) < 9 g/dl (A kritériumoknak az előző 2 héten belüli vörösvérsejt-transzfúzió nélkül kell teljesülniük. Az alanyok stabil dózisú eritropoetint kaphatnak [≥ körülbelül 3 hónapig])
• Nemzetközi normalizált arány (INR) > 1,5 × ULN és/vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) > 1,5 × intézményi normál határérték, kivéve a B csoport (zsigeri elváltozások) eskalációs és expanziós csoportjába tartozó alanyokat, ahol az INR-nek és az aPTT-nek normálisnak kell lennie
• Összes bilirubin (TBL) > 1,5 × intézményi normál határérték (ismerten Gilbert-szindrómás alanyok, akiket kizárnak, ha a TBL > 3,0 × intézményi normál határérték vagy a közvetlen bilirubin > 1,5 × az intézményi normál határértékek)
• Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-transzamináz (ALT) > 2,5-szerese az intézményi normál határértékeknek. Májtumorban szenvedő alanyok AST és ALT > 5 × intézményi normál határérték.
• Albumin < 3,0 g/dl

• Kreatinin > 1,5 × intézményi normál határérték

  • Az alany olyan állapotban van, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel az IP vizsgálat első beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok alkalmazása.
  • Az alany kontrollálatlan interkurrens betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, a kábítószerrel való visszaélés bármely formáját vagy pszichiátriai betegséget/társas helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi látogatásoknak vagy követelményeknek való megfelelést, vagy olyan állapotot, amely érvénytelenítheti a vizsgálóval való kommunikációt.
  • Az alany pozitív humán immundeficiencia vírusra, hepatitis B felületi antigénre, hepatitis B magimmunglobulinra vagy immunglobulin G (IgG) antitestre vagy hepatitis C-re (IgG vagy ribonukleinsav (RNS) teszt), ami akut vagy krónikus fertőzést jelez.
  • Az alany anamnézisében mérsékelt vagy súlyos ascites, klinikailag jelentős és/vagy gyorsan felhalmozódó ascites, vérző nyelőcsővarix, hepatikus encephalopathia vagy májelégtelenséggel összefüggő szívburok és/vagy pleurális folyadékgyülem szerepel a szűrést követő 6 hónapon belül. Enyhe ascites, amely nem zárja ki az ASP9801 biztonságos IT-injekcióját, megengedett.
  • Az alanynak klinikailag jelentős kóros elektrokardiogramja (EKG) van a szűréskor.
  • Az alanynak az elmúlt 12 hónapban tüneti szív- és érrendszeri betegsége volt, kivéve, ha kardiológiai konzultációt és engedélyt szereztek a vizsgálatban való részvételhez, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: jelentős koszorúér-betegség (például angioplasztikát vagy stentelést igényel), akut szívinfarktus vagy instabil angina pectoris < 3 hónappal a szűrés előtt, kontrollálatlan magas vérnyomás, klinikailag jelentős aritmia vagy pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association fokozata ≥ 2).
  • Az alanynak olyan egészségügyi állapotai vannak, amelyek az ASP9801-kezelés alatt vagy azt követően nemkívánatos egészségügyi kockázatra hajlamosítják az alanyt az ASP9801-kezelés alatt vagy azt követően térfogatterhelés (például intravénás folyadék bólus infúzió), tachycardia vagy hipotenzió esetén.
  • Az alany ismert vagy gyaníthatóan túlérzékeny az ASP9801-re vagy a felhasznált készítmény bármely összetevőjére, beleértve a vakciniával szembeni korábbi mellékhatásokat (például himlőoltásként).
  • Az alany korábban exponált ASP9801-gyel.
  • Az alanynak aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
  • Alany, akinek ismert aktív Bacillus Tuberculosis kórtörténete.
  • Az alany előzőleg anti-PD-1, anti-programozott sejthalál ligand 1 (PD-L1) vagy anti-programozott sejthalál ligand 2 (PD-L2) ágenssel, vagy más stimulátorra vagy társra irányított szerrel kapott. -gátló T-sejt-receptor (például citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó fehérje 4, OX 40, CD137), és az immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos esemény miatt abbahagyták a kezelést.
  • Az alany előzetes sugárkezelésben részesült a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül. Az alanynak fel kell gyógyulnia minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem volt szüksége kortikoszteroidra, és nem volt sugárfertőzésben szenvedő tüdőgyulladása. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (≤ 2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
  • Az alany élő vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer első dózisa előtt 30 napon belül.

Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Calmette-Guérin bacilus és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.

• Az alany súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenységet mutat a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben, vagy kórtörténetében ≥ 2. fokozatú infúziós reakciók fordultak elő, amelyeket megfelelő premedikáció nem akadályozott meg.
• Az alany anamnézisében (nem fertőző) tüdőgyulladásban szenvedett, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
• Az alany allogén szövet/szilárd szerv transzplantáción esett át.