Eine Studie eines intratumoralen onkolytischen Virus bei Patienten mit fortgeschrittenen metastatischen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt muss eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren haben.
• Das Subjekt hat eine messbare Krankheit, wie durch Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 bestimmt. Mindestens 1 Läsion muss für eine intratumorale (IT) Injektion geeignet sein. Läsionen zur Injektion müssen einen längsten Durchmesser von ≥ 10 mm und ≤ 60 mm haben.
• Das Subjekt hatte danach eine Krankheitsprogression, war intolerant oder hat alle verfügbaren Therapien abgelehnt, von denen bekannt ist, dass sie klinischen Nutzen bringen. Hinweis: Die Anzahl der vorherigen Behandlungsschemata ist nicht begrenzt.
• Das Subjekt hat eine vorhergesagte Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen.
• Der Proband hat mindestens 2 Krankheitsstellen, die für eine Biopsie geeignet sind, und ist bereit und in der Lage, sich den erforderlichen Tumorbiopsien gemäß den Richtlinien der behandelnden Einrichtung beim Screening und während der Studienbehandlung zu unterziehen.
• Der Proband hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

• Eine weibliche Testperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, was durch einen negativen Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor der Behandlung dokumentiert wird, und mindestens 1 der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
  • WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des gesamten Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienprüfprodukts (IP) zu befolgen.
• Weibliche Probanden müssen zustimmen, ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und 180 Tage nach der IP-Verabreichung der letzten Studie nicht zu stillen.
• Weibliche Probanden dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für 180 Tage nach der IP-Verabreichung der letzten Studie keine Eizellen spenden.
• Der männliche Proband muss zustimmen, während des gesamten Studienzeitraums und für 180 Tage nach der IP-Verabreichung der letzten Studie abstinent zu bleiben oder ein Kondom zu verwenden.
• Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der IP-Verabreichung der letzten Studie Verhütungsmittel anzuwenden.
• Männliche Probanden dürfen während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der IP-Verabreichung der letzten Studie kein Sperma spenden.
• Der Proband muss bereit und in der Lage sein, die Studienanforderungen einzuhalten, einschließlich verbotener Einschränkungen bei der gleichzeitigen Medikation.
• Der Proband stimmt zu, nicht an einer anderen Interventionsstudie teilzunehmen, während er Studien-IP erhält.
• Das Subjekt hat die Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat eine anhaltende Toxizität ≥ Grad 2 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) des National Cancer Institute, die auf frühere antineoplastische Therapien zurückzuführen ist, die als klinisch signifikant angesehen werden.
• Proband, der sich einer größeren Operation unterzogen hat ≤ 4 Wochen Screening. Die Probanden müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung von früheren Eingriffen und/oder Komplikationen durch die Operation erholt haben.
• Das Subjekt nimmt gleichzeitig an einer anderen Interventionsstudie teil oder hat vor der ersten IP-Verabreichung ein Prüfprodukt ≤ 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten erhalten, je nachdem, was kürzer ist.
• Subjekt mit symptomatischen oder unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealer Erkrankung. Patienten mit behandelten symptomatischen Hirnmetastasen sollten neurologisch stabil sein (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor dem Screening und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt) und vor der ersten IP-Verabreichung mindestens 2 Wochen lang ohne Steroide sein. Personen mit karzinomatöser Meningitis sind unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen.
• Subjekt mit aktiven oder früheren Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Therapie erforderten (einschließlich entzündlicher Hauterkrankungen oder schwerer Ekzeme, entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Kolitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis (mit Ausnahme von Divertikulose), Zöliakie, systemisch Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom, Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis), Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.

Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

• Subjekt mit Vitiligo oder Alopezie
• Subjekt mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), stabil bei Hormonersatz

• Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert

  • Subjekt mit einer anderen bösartigen Erkrankung, die derzeit behandelt werden muss.
  • Subjekt mit nur Tumoren, die große Gefäßstrukturen wie die Halsschlagader umschließen, Tumoren neben lebenswichtigen neurovaskulären Strukturen oder Tumoren an Orten, die ein hohes Risiko für unerwünschte Ereignisse (AEs) aufweisen oder aus anderen Gründen nicht für eine IT-Injektion geeignet sind. Subjekte mit solchen Tumoren, die andere injizierbare Tumoren haben, wären geeignet.
  • Subjekt mit unzureichenden Organ- und Markfunktionen, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:
• Leukozyten < 3000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl < 1500/μl
• Blutplättchen < 100.000/μl
• Hämoglobin (Hgb) < 9 g/dL (Kriterien müssen ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein. Patienten können eine stabile Erythropoetin-Dosis erhalten [≥ ungefähr 3 Monate])
• International normalisierte Ratio (INR) > 1,5 × ULN und/oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 1,5 × institutionelle Normalgrenzen, außer bei Patienten in Eskalations- und Expansionsgruppen der Gruppe B (viszerale Läsionen), bei denen INR und aPTT normal sein müssen
• Gesamtbilirubin (TBL) > 1,5 × institutionelle Normalgrenzen (Personen mit bekanntem Gilbert-Syndrom, die ausgeschlossen werden, wenn TBL > 3,0 × institutionelle Normalgrenzen oder direktes Bilirubin > 1,5 × institutionelle Normalgrenzen)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) > 2,5 × institutionelle Normalgrenzen. Patienten mit Tumoren in der Leber AST und ALT > 5 × institutionelle Normalgrenzen.
• Albumin < 3,0 g/dl

• Kreatinin > 1,5 × institutionelle Normalgrenzen

  • Proband mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Verabreichung der Studie erfordert IP. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
  • Der Proband hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, jede Form von Drogenmissbrauch oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung von Studienbesuchen oder -anforderungen einschränken würden, oder eine Bedingung, die die Kommunikation mit dem Prüfer ungültig machen könnte.
  • Das Subjekt ist positiv für das humane Immundefizienzvirus, das Hepatitis-B-Oberflächenantigen, das Hepatitis-B-Core-Immunglobulin oder den Immunglobulin-G- (IgG-) Antikörper oder Hepatitis C (IgG- oder Ribonukleinsäure-Test (RNA)), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
  • - Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening eine Vorgeschichte von mittelschwerem bis schwerem Aszites, klinisch signifikantem und / oder schnell akkumulierendem Aszites, blutenden Ösophagusvarizen, hepatischer Enzephalopathie oder Perikard- und / oder Pleuraergüssen im Zusammenhang mit Leberinsuffizienz. Leichter Aszites, der eine sichere IT-Injektion von ASP9801 nicht ausschließt, ist erlaubt.
  • Das Subjekt hat beim Screening ein klinisch signifikantes abnormales Elektrokardiogramm (EKG).
  • Das Subjekt hat innerhalb der letzten 12 Monate eine symptomatische kardiovaskuläre Erkrankung, es sei denn, es wurde eine kardiologische Beratung und Genehmigung für die Studienteilnahme eingeholt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes: signifikante koronare Herzkrankheit (z. B. Angioplastie oder Stenting erforderlich), akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris < 3 Monate vor dem Screening, unkontrollierter Bluthochdruck, klinisch signifikante Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad ≥ 2).
  • Das Subjekt hat medizinische Bedingungen, die das Subjekt für ein unerwünschtes medizinisches Risiko im Falle einer Volumenbelastung (z. B. intravenöse Flüssigkeitsbolusinfusion), Tachykardie oder Hypotonie während oder nach der Behandlung mit ASP9801 prädisponieren.
  • Das Subjekt hat eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen ASP9801 oder irgendwelche Bestandteile der verwendeten Formulierung, einschließlich früherer Nebenwirkungen auf Vaccinia (z. B. als Pockenimpfstoff).
  • Das Subjekt hatte zuvor eine Exposition gegenüber ASP9801.
  • Das Subjekt hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
  • Subjekt mit bekannter Vorgeschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis.
  • Das Subjekt hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-Programmierter-Zelltod-Ligand 1 (PD-L1) oder Anti-Programmierter-Zelltod-Ligand 2 (PD-L2)-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf ein anderes Stimulans oder Co gerichtet ist -inhibitorischer T-Zell-Rezeptor (z. B. zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4, OX 40, CD137) und wurde aufgrund eines immunbezogenen unerwünschten Ereignisses von dieser Behandlung abgesetzt.
  • Der Proband hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Das Subjekt muss sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine 1-wöchige Auswaschung zulässig.
  • Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten.

Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin- und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

• Das Subjekt hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile oder eine Vorgeschichte von Infusionsreaktionen ≥ Grad 2, die nicht durch eine angemessene Prämedikation verhindert wurden.
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Das Subjekt hatte eine allogene Gewebe-/Festorgantransplantation.