K0706 pro pacienty s diagnózou demence s Lewyho tělísky
17. října 2022 aktualizováno: Fernando Pagan MD, Georgetown University
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení dopadu K0706 na bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a farmakodynamiku a klinické výsledky u demence s Lewyho tělísky (DLB)
Tato studie hodnotí bezpečnost a snášenlivost léčby přípravkem K0706 u demence s Lewyho tělísky (DLB).
Hypotézou je, že K0706 bude bezpečný a tolerovatelný a že tento lék změní biomarkery CSF a plazmy u DLB. Bude také hodnoceno klinické hodnocení kognitivních, behaviorálních a motorických funkcí. Celkem 45 účastníků bude randomizováno v poměru 1:1:1 do 3 skupin (n=15/na skupinu), které budou léčeny sáčkem 192 mg prášku K0706 (ekvivalent 96 mg kapsle K0706) nebo sáčkem 384 mg prášku K0706 (ekvivalent 192 kapslí K0706) nebo sáčku odpovídajícího placeba (ekvivalent kapsle placeba) po dobu 12 týdnů, po kterých následuje 4týdenní vymývací období.
Přehled studie
Postavení
Nábor
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Demence s Lewyho tělísky (DLB) je alfa-synukleinopatie a druhá nejčastější forma demence u starších lidí.
DLB sdílí nápadné neuropatologické a klinické podobnosti jak s Parkinsonovou nemocí (PD), tak s Alzheimerovou nemocí (AD).
DLB a PD jsou charakterizovány smrtí dopaminergních (DA) neuronů v nigrostriatálním systému a tvorbou intraneuronálních inkluzí alfa-synukleinu známých jako Lewyho tělíska (LB).
Špatně poskládané agregáty alfa-synukleinu v LB a afa-synuklein (SYN) je nejvyšším genetickým rizikovým faktorem pro PD a DLB, po kterém následuje protein tau spojený s mikrotubuly (MAPT).
Při pitvě jsou v mozcích jedinců s DLB detekovány alfa-synuklein, hyperfosforylovaný tau (p-tau) a amyloidní plaky.
Proto se neuropatologie DLB překrývá s PD i AD a zahrnuje akumulaci alfa-synukleinu v LB, ukládání p-tau a beta-amyloidu.
Běžně mohou být potenciální biomarkery mozkomíšního moku (CSF), včetně alfa-synukleinu, dopaminových metabolitů kyseliny homovanilové (HVA) a kyseliny 3,4-dihydroxyfenyloctové (DOPAC), celkového tau a p-tau a amyloidních beta peptidů (Abeta 40/42). sdílené v AD, PD a DLB.
Mezi hlavní klinické rysy DLB patří kromě halucinací, kognitivních fluktuací a poruch spánkového chování (RBD) rychlého pohybu očí (REM) demence a parkinsonismus.
Substituční terapie L-Dopa a inhibitory acetylcholinesterázy mohou částečně kontrolovat motorické a kognitivní symptomy u DLB.
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a antipsychotika zvládají behaviorální, ale zhoršují motorické symptomy u DLB.
Existuje velká neuspokojená lékařská potřeba dalšího výzkumu DLB, aby se identifikovaly potenciální terapie tohoto onemocnění a poskytly se významné poznatky o léčbě dalších parkinsonských poruch a poruch paměti.
Hlavním úkolem, kterému DLB čelí, je vyvinout terapii, která může zastavit neuronální smrt a zmírnit kognitivní, motorické a behaviorální symptomy.
Neexistuje žádný terapeutický přístup ke změně hladin neurotoxických proteinů, jako je alfa-synuklein a zastavení DA a jiné neuronální smrti u DLB.
Jedním z mechanismů degradace neurotoxických proteinů je autofagie, což je proces, kterým buňka může degradovat svůj vlastní obsah.
Existují důkazy, že autofagie je narušena při neurodegeneraci, což vede k selhání degradace proteinových agregátů, včetně chybně složeného alfa-synukleinu.
Důležité je, že autofagie je terapeuticky využívána u několika onemocnění, včetně chronické myeloidní leukémie dospělých (CML).
Inhibitory tyrosinkinázy (TKI) indukují autofagii, což vede k destrukci rychle se dělících nádorových buněk v CML a degradaci neurotoxických proteinů, včetně alfa-synukleinu, beta-amyloidu a p-tau v modelech PD a AD.
Společnost Sun Pharma Advanced Research Company Limited (SPARC Ltd.) vyvíjí K0706 pro léčbu dospělých pacientů s chronickou fází, akcelerovanou fází nebo blastickou chronickou myeloidní leukémií (CML), která je rezistentní nebo netolerantní k předchozí léčbě TKI nebo k léčbě akutního onemocnění Philadelphia. lymfoblastická leukémie (Ph+ ALL), která je rezistentní nebo netolerantní k předchozí terapii TKI; a jeho schopnost zpomalit progresi PD.
Při použití alometrického měřítka a průměrné lidské tělesné hmotnosti 70 kg odpovídá perorální dávka 15–30 mg/kg jednou denně myším ekvivalentní perorální dávce (HED) 85–160 mg, což je v rámci tolerované dávky u CML i PD. .
Proto účinky sáčku 192 mg prášku K0706 (ekvivalent 96 mg tobolky K0706) a sáčku 384 mg prášku K0706 (ekvivalent 192 mg tobolky K0706) a sáčku s odpovídajícím placebem užívaným denně ústy po dobu 12 týdnů, po které následuje 4týdenní vymývací období bude hodnoceno u jedinců s diagnostikovanou DLB.
Údaje získané z této studie budou sloužit jako důkaz koncepce pro budoucí placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie u pacientů s diagnózou DLB, AD nebo PD.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Očekávaný)
45
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní kontakt
- Jméno: Myrna Joy J Arellano, RN
- Telefonní číslo: (202)-444-7273
- E-mail: mja6@gunet.georgetown.edu
Studijní místa
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Spojené státy, 20007
- Nábor
- MedStar Georgetown University Hospital
-
Kontakt:
- Fernando L Pagan, MD
- Telefonní číslo: 202-444-8525
- E-mail: fpogan01@gunet.georgetown.edu
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
25 let až 90 let (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Písemný informovaný souhlas
- Schopný poskytnout informovaný souhlas a dodržovat studijní postupy. Subjekty, které nejsou schopny poskytnout souhlas, mohou využít zákonně oprávněného zástupce (LAR)
- Věk 25-90 let, zdravotně stabilní
- Klinická diagnóza DLB podle McKeitha et al (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28592453) s demencí MoCA≥14 a Parkinsonií definovanou jako bradykineze v kombinaci s klidovým třesem, rigiditou nebo oběma UPDRS I -III ≤ 50 a UPDRS-III mezi 20-40.
- Demence a parkinsonismus musí být přítomny s alespoň jedním dalším příznakem, jako je fluktuace, zrakové halucinace nebo porucha chování v REM spánku (RBD).
- Stabilní na Levodope ne více než 800 mg denně, inhibitorech acetylcholinesterázy, agonistech dopaminu po dobu alespoň 6 týdnů
- Stabilní na inhibitorech monoaminooxidázy (MOA-B) po dobu nejméně 4 týdnů před zařazením a během studie
- Stabilní průvodní zdravotní a/nebo psychiatrická onemocnění podle úsudku PI
- Korigovaný QT interval (QTc) 350-470 ms včetně
- Účastníci musí být ochotni podstoupit lumbální punkci (LP) na začátku a 3 měsíce po léčbě.
Kritéria vyloučení:
- Lékařská anamnéza onemocnění jater nebo slinivky břišní, GI vředů a Chronovy choroby, ledvin, GI nebo problémů s krví
- Abnormální funkce jater definovaná jako aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 100 % horní hranice normy
- Renální insuficience definovaná sérovým kreatininem > 1,5násobkem horní hranice normálu nebo proteinurie
- Anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV), klinicky významné chronické hepatitidy nebo jiné aktivní infekce
- Hypokalémie, hypomagnezémie nebo syndrom dlouhého QT intervalu – QTc≥471 ms nebo souběžně užívané léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval a v anamnéze jakékoli kardiovaskulární onemocnění, včetně infarktu myokardu nebo srdečního selhání, anginy pectoris, arytmie
- Anamnéza nebo přítomnost významných srdečních onemocnění včetně: kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhody (např. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo cévní mozková příhoda), městnavé srdeční selhání, atrioventrikulární blok prvního, druhého nebo třetího stupně, syndrom nemocného sinu nebo jiné závažné poruchy srdečního rytmu, jakákoliv anamnéza Torsade de Pointes.
- Léčba kterýmkoli z následujících léků v době screeningu nebo předchozích 30 dnů a/nebo plánované použití v průběhu studie: Léčba antiarytmiky třídy IA nebo III (např. chinidin), léčba léky prodlužujícími QT interval (www.crediblemeds.org)- s výjimkou SSRI (např. Citalopram, Escitalopram, Paroxetin, Sertralin, Duloxetin, Trazodon atd.). Pokud je nutná léčba kterýmkoli z těchto přípravků, měla by být léčba přípravkem K0706 přerušena.
- Samice nesmí být kojící, březí nebo s možnou březostí
- Klinické příznaky naznačující jiné syndromy než DLB včetně AD idiopatické PD, kortikobazální degenerace, supranukleární obrna pohledu, mnohočetná systémová atrofie, chronická traumatická encefalopatie, známky frontální demence, mrtvice v anamnéze, poranění hlavy nebo encefalitida, cerebelární příznaky, časné těžké autonomní postižení, Babinský znak
- Současné důkazy nebo anamnéza v posledních dvou letech epilepsie, fokální mozkové léze, poranění hlavy se ztrátou vědomí nebo kritéria Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch 4. vydání (DSM-IV) pro jakoukoli aktivní závažnou psychiatrickou poruchu včetně psychózy, velké deprese, bipolární poruchy poruchy, zneužívání alkoholu nebo návykových látek
- Důkaz o jakékoli významné klinické poruše nebo laboratorním nálezu, který činí účastníka nevhodným pro podávání zkoušeného léku, včetně klinicky významných nebo nestabilních hematologických, jaterních, kardiovaskulárních, plicních, gastrointestinálních, endokrinních, metabolických, ledvinových nebo jiných systémových onemocnění nebo laboratorních abnormalit.
- Aktivní neoplastické onemocnění, rakovina v anamnéze pět let před screeningem, včetně rakoviny prsu (anamnéza kožního melanomu nebo stabilní rakovina prostaty nejsou výjimkou)
- Kontraindikace LP: předchozí operace lumbosakrální páteře, těžké degenerativní onemocnění kloubu nebo deformita páteře, počet krevních destiček < 100 000, použití Coumadinu/warfarinu nebo anamnéza krvácivé poruchy.
- Nesmí užívat žádné imunosupresivní léky
- Nesmí být zapsán jako aktivní účastník jiné klinické studie.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: RANDOMIZOVANÝ
- Intervenční model: PARALELNÍ
- Maskování: ČTYŘNÁSOBEK
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo prášek
Čtyřicet pět (45) účastníků bude rekrutováno a randomizováno do 3 ramen (1:1:1).
Patnáct (15) pacientů v rameni 1 (skupina 1) bude dostávat odpovídající placebo prášek perorálně jednou denně po dobu 12 týdnů (90 dní).
|
Patnáct (15) pacientů ve skupině 1 bude dostávat sáček odpovídajícího placeba (ekvivalent kapsle placeba "cukrová pilulka") perorálně denně po dobu 12 týdnů (90 dní) bez jídla.
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: 192 mg prášku K0706
Čtyřicet pět (45) účastníků bude přijato a randomizováno do 3 ramen (1:1:1). Patnáct (15) pacientů ve skupině 2 (skupina 2) dostane 192 mg prášek K0706 (ekvivalent 96 mg kapsle K0706). ) perorálně jednou denně po dobu 12 týdnů (90 dní).
|
Patnáct (15) pacientů ve skupině 2 bude dostávat sáček 192 mg prášku K0706 (ekvivalent 96 mg tobolky K0706) perorálně po dobu 12 týdnů (90 dní) bez jídla.
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: 384 mg prášku K0706
Čtyřicet pět (45) účastníků bude přijato a randomizováno do 3 ramen (1:1:1). Patnáct (15) pacientů ve skupině 3 (skupina 3) dostane 384 mg prášek K0706 (ekvivalent 192 mg kapsle K0706). ) perorálně jednou denně po dobu 12 týdnů (90 dní).
|
Patnáct (15) pacientů ve skupině 3 bude dostávat 384 mg prášku K0706 (ekvivalent 192 kapslí K0706) perorálně denně po dobu 12 týdnů (90 dní) bez jídla.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Důkazy o nežádoucích účincích souvisejících s léčbou (bezpečnost a snášenlivost)
Časové okno: 12 týdnů
|
Vyšetřovatelé určí bezpečnost a snášenlivost pomocí výskytu nežádoucích příhod (AE), které nás zajímají, včetně myelosuprese, močových, pankreatických a jaterních poruch, gastrointestinálních (GI), ledvinových poruch, korigovaného prodloužení QT-intervalu (QTc) podle SPARC Ltd. Brožura pro vyšetřovatele (IB).
|
12 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Měření koncentrace K0706 v plazmě
Časové okno: 12 týdnů
|
Koncentrace K0706 bude měřena v plazmě
|
12 týdnů
|
|
Měření koncentrace K0706 v CSF
Časové okno: 12 týdnů
|
Koncentrace K0706 bude měřena v CSF
|
12 týdnů
|
|
Měření koncentrace biomarkerů v plazmě
Časové okno: 12 týdnů
|
Bude měřena koncentrace plazmatických biomarkerů souvisejících s DLB, včetně HVA, DOPAC, Abeta40/42, celkového tau, ptau231/181 a celkového a oligomerního alfa-synukleinu.
|
12 týdnů
|
|
Měření koncentrace biomarkerů v CSF
Časové okno: 12 týdnů
|
Bude měřena koncentrace biomarkerů CSF souvisejících s DLB, včetně HVA, DOPAC, Abeta40/42, celkového tau, ptau231/181 a celkového a oligomerního alfa-synukleinu.
|
12 týdnů
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Měření účinků K0706 na kognici pomocí Montrealského kognitivního hodnocení (MoCA)
Časové okno: 12 týdnů
|
MoCA je navržen jako nástroj pro rychlý screening mírné kognitivní dysfunkce.
Hodnotí různé kognitivní oblasti, včetně pozornosti a koncentrace, exekutivních funkcí, paměti, jazyka, vizuálně-konstruktivních dovedností, konceptuálního myšlení, výpočtů a orientace.
Skóre se pohybuje mezi 0 a 30, kde 30 je nejvyšší skóre a 0 je nejnižší skóre.
|
12 týdnů
|
|
Měření účinků K0706 na kognici pomocí testu tvorby stop (TMT)
Časové okno: 12 týdnů
|
Trail Making Test (TMT) je neuropsychologický test zrakové pozornosti a přepínání úkolů.
Skládá se ze dvou částí, ve kterých je subjekt instruován, aby co nejrychleji spojil sadu 25 teček při zachování přesnosti.
Test může poskytnout informace o rychlosti vizuálního vyhledávání, skenování, rychlosti zpracování, mentální flexibilitě a také výkonném fungování.
Měří se čas na dokončení testu.
|
12 týdnů
|
|
Měření účinků K0706 na kognitivní funkce pomocí škály pro hodnocení Alzheimerovy choroby – kognitivní (ADAS-cog).
Časové okno: 12 týdnů
|
ADAS-cog má za cíl vyhodnotit kognitivní poruchy u Alzheimerovy choroby.
ADAS-cog byl zahrnut do této studie LBD, aby lépe zachytil potenciální změny v aktivitách každodenního života (ADL) a non-ADL a závažnost kognitivního poškození.
Body za chyby v každém úkolu se sčítají a čím větší dysfunkce, tím větší skóre.
|
12 týdnů
|
|
Měření účinků K0706 na chování pomocí škály Cooperative Study-Activity of Daily Living pro Alzheimerovu chorobu.
Časové okno: 12 týdnů
|
ADCS-ADL je aktivita každodenního inventáře pro hodnocení funkční výkonnosti.
Pomocí formátu strukturovaného rozhovoru jsou partneři studie dotazováni na to, zda se účastníci pokusili o každou položku v inventáři během předchozích 4 týdnů, a na úroveň jejich výkonu.
ADCS-ADL zahrnuje některé položky z tradičních základních testů ADL i instrumentálních (komplexních) aktivit každodenního života.
Je to škála s 23 položkami, která poskytuje celkové skóre od 0 do 78 s nižším skóre indikujícím větší závažnost.
|
12 týdnů
|
|
Měření účinků K0706 na chování pomocí Neuropsychiatrického inventáře (NPI)
Časové okno: 12 týdnů
|
NPI je vícepoložkový nástroj pro hodnocení psychopatologie u Azheimerovy choroby na základě rozhovoru s partnerem studie.
NPI hodnotí jak frekvenci, tak závažnost 10 neuropsychiatrických poruch.
Hodnoty četnosti se pohybují od 1 (občas, méně než jednou týdně) do 4 (velmi často, jednou nebo vícekrát denně nebo nepřetržitě), stejně jako závažnost (1=mírná, 2=střední, 3=závažná).
Celkové skóre a skóre pro každou subškálu jsou součinem závažnosti a frekvence.
|
12 týdnů
|
|
Měření účinků K0706 na chování pomocí klinického hodnocení fluktuace (CAF)
Časové okno: 12 týdnů
|
CAF se skládá ze sedmi položek zmateného chování (pády, fluktuace, ospalost, pozornost, dezorganizované myšlení, změněná úroveň vědomí, komunikace), jejichž součet poskytuje skóre závažnosti pro kolísající zmatenost v rozmezí od 0 do 21.
|
12 týdnů
|
|
Měření účinků K0706 na chování pomocí škály dráždivosti-apatie (IAS)
Časové okno: 12 týdnů
|
IAS měří apatii a podrážděnost u pacientů s demencí.
IAS je dotazník o 28 položkách, který si sami vyplníte a shromažďuje informace o různých aspektech podrážděnosti a apatie pomocí škály 0–3 pro každou položku k označení závažnosti.
Lze podávat jak verzi pro pacienta, tak verzi pro studijního partnera.
IAS vyplní samostatně subjekty a studijní partneři.
Vyšší celkové skóre znamená vyšší závažnost.
|
12 týdnů
|
|
Měření účinků K0706 na chování pomocí krátkého formuláře Problem Behaviors Assessment (PBA-s)
Časové okno: 12 týdnů
|
PBA-s je strukturovaný rozhovor, ve kterém vyškolený tazatel hodnotí četnost a závažnost neuropsychiatrických symptomů prostřednictvím pozorování a hlášení subjektu a partnera studie.
Mezi hodnocené příznaky patří depresivní nálada, sebevražedné myšlenky, úzkost, podrážděnost, zlostné nebo agresivní chování, apatie, vytrvalé myšlení nebo chování, obsedantně-kompulzivní chování, bludné nebo paranoidní myšlení, halucinace a dezorientované chování.
Každý behaviorální problém je hodnocen jak z hlediska závažnosti, tak frekvence na 0-4bodové škále; hodnocení závažnosti a frekvence se pak vynásobí, aby se získalo celkové skóre pro každý symptom.
|
12 týdnů
|
|
Měření účinků K0706 na motorické funkce pomocí Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)-I-III.
Časové okno: 12 týdnů
|
UPDRS-I-III se používá ke sledování podélného průběhu Parkinsonovy choroby.
UPDRS se skládá z těchto sekcí: Část I: hodnocení mentace, chování a nálady.
Část II: Sebehodnocení aktivit každodenního života (ADL) Část III: Monitorované motorické hodnocení hodnocené lékařem.
Část IV: komplikace terapie.
Část V: Hoehn a Yahr staging závažnosti Parkinsonovy choroby.
Část VI: Schwabova a Anglie ADL stupnice.
|
12 týdnů
|
|
Měření účinků K0706 na funkci motoru pomocí Timed-Up-And-Go (TUG).
Časové okno: 12 týdnů
|
Timed Up and Go (TUG) je hodnocení mobility, rovnováhy, schopnosti chůze a rizika pádu.
Měří čas, který člověk potřebuje, aby vstal ze židle, ušel tři metry, otočil se, vrátil se na židli a posadil se.
|
12 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Spolupracovníci
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (AKTUÁLNÍ)
5. září 2019
Primární dokončení (OČEKÁVANÝ)
1. června 2023
Dokončení studie (OČEKÁVANÝ)
1. října 2023
Termíny zápisu do studia
První předloženo
13. června 2019
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
21. června 2019
První zveřejněno (AKTUÁLNÍ)
24. června 2019
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
19. října 2022
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
17. října 2022
Naposledy ověřeno
1. října 2022
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- STUDY00000266
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
NE
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ano
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .