K0706 用于诊断患有路易体痴呆症的患者

路易体痴呆 (DLB) 是一种α-突触核蛋白病，是老年人中第二种最常见的痴呆形式。 DLB 与帕金森病 (PD) 和阿尔茨海默病 (AD) 具有惊人的神经病理学和临床相似性。 DLB 和 PD 的特征是黑质-纹状体系统中多巴胺能 (DA) 神经元的死亡和称为路易体 (LB) 的神经元内 α-突触核蛋白包涵体的形成。 LB 内错误折叠的 α-突触核蛋白聚集体和 α-突触核蛋白 (SYN) 是 PD 和 DLB 的最高遗传风险因素，其次是微管相关蛋白 tau (MAPT)。 在尸检中，在 DLB 患者的大脑中检测到 α-突触核蛋白、超磷酸化 tau (p-tau) 和淀粉样斑块。 因此，DLB 的神经病理学与 PD 和 AD 重叠，包括 LB 中的 α-突触核蛋白积累、p-tau 和 β-淀粉样蛋白沉积。 潜在的脑脊液 (CSF) 生物标志物，包括 α-突触核蛋白、多巴胺代谢物高香草酸 (HVA) 和 3,4-二羟基苯乙酸 (DOPAC)、总 tau 和 p-tau 以及淀粉样蛋白 β 肽 (Abeta 40/42) 可能是常见的在 AD、PD 和 DLB 中共享。 DLB 的核心临床特征除了幻觉、认知波动和快速眼动 (REM) 睡眠行为障碍 (RBD) 之外，还包括痴呆和帕金森症。 左旋多巴替代疗法和乙酰胆碱酯酶抑制剂可分别部分控制 DLB 中的运动和认知症状。 选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRIs) 和抗精神病药可控制 DLB 的行为，但会加重运动症状。 进一步研究 DLB 以确定该疾病的潜在疗法并为其他帕金森病和记忆障碍的治疗提供重要见解，这是一个尚未满足的重大医疗需求。 DLB 面临的一个主要挑战是开发一种可以阻止神经元死亡并减轻认知、运动和行为症状的疗法。 不存在改变神经毒性蛋白（如 α-突触核蛋白）的水平并阻止 DLB 中的 DA 和其他神经元死亡的治疗方法。 降解神经毒性蛋白质的一种机制是自噬，这是细胞可以降解其自身内容物的过程。 有证据表明自噬在神经变性中受损，导致蛋白质聚集体降解失败，包括错误折叠的 α-突触核蛋白。 重要的是，自噬被用于治疗多种疾病，包括成人慢性粒细胞白血病 (CML)。 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 诱导自噬，导致 CML 中快速分裂的肿瘤细胞被破坏，神经毒性蛋白降解，包括 PD 和 AD 模型中的 α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和 p-tau。 Sun Pharma Advanced Research Company Limited (SPARC Ltd.) 正在开发 K0706，用于治疗对既往 TKI 治疗或费城阳性急性期耐药或不耐受的慢性期、加速期或母细胞期慢性粒细胞白血病 (CML) 成年患者对先前的 TKI 治疗有抵抗力或不耐受的淋巴细胞白血病 (Ph+ ALL)；及其减缓 PD 进展的能力。 使用异速生长比例和 70kg 的平均人体体重，小鼠每天一次口服剂量 15-30mg/kg 对应于 85-160mg 的口服人体等效剂量 (HED)，这在 CML 和 PD 的耐受剂量范围内. 因此，每天口服一袋 192 毫克 K0706 粉末（相当于 96 毫克 K0706 胶囊）和一袋 384 毫克 K0706 粉末（相当于 192 毫克 K0706 胶囊）和一袋匹配安慰剂的效果为期 12 周，然后是 4 周的清除期，将在诊断为 DLB 的个体中进行评估。 从这项研究中获得的数据将作为未来对诊断为 DLB、AD 或 PD 患者的安慰剂对照、双盲研究的概念证明。