Vyhodnoťte Eribulin ORA u subjektů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Umět porozumět a podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF)
2. Dospělí muži a ženy ve věku ≥18 let
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený solidní nádor, který je metastatický nebo neoperabilní a pro který neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření; subjekty zařazené do kohorty s expanzí dávky musí mít rakovinu prsu nebo liposarkom.
4. Musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění, jak je definováno podle kritérií RECIST v1.1 (rozšíření dávky) nebo hodnotitelné onemocnění (pouze eskalace dávky)
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)2 Stav výkonnosti ≤1

6. Adekvátní hematologický stav prokázaný nevyžadováním podpory transfuze nebo faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) k udržení:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
   • Počet krevních destiček ≥100 x 109/l
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl

7. Přiměřená funkce jater, jak je prokázáno:

   • Celkový a přímý bilirubin v normálním rozmezí
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤3 horní hranice normy (ULN)
   • Gama-glutamyltransferáza (GGT) ≤5 x ULN
   • Alkalická fosfatáza ≤ 3 x ULN nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny kostní nebo jaterní metastázy
8. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
9. Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤1,5 ​​x ULN NEBO pokud subjekt dostává antikoagulační léčbu a PT nebo PTT je v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití koagulantů po dobu 7 dnů před podáním studijní léčbu
10. Subjekty užívající warfarin, kteří jsou jinak způsobilí a kteří mohou být podle názoru zkoušejícího vhodně léčeni heparinem s nízkou molekulovou hmotností, mohou být zařazeni do studie za předpokladu, že budou převedeni na heparin s nízkou molekulovou hmotností alespoň 7 dní před podáním studijní léčby .
11. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy
12. Žádná souběžná malignita, kromě kurativního léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře
13. Muži, kteří jsou sterilní (včetně vazektomie potvrzené analýzou spermatu po vasektomii) NEBO souhlasí s použitím kondomu se spermicidem a nedarují sperma během studie a alespoň 90 dní po poslední dávce Eribulinu ORA
14. Ženy musí být postmenopauzální (>12 měsíců bez menstruace) nebo chirurgicky sterilní (tj. hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií) nebo musí používat vysoce účinnou antikoncepci (tj. perorální antikoncepci, nitroděložní tělísko, dvoubariérovou metodu kondomu a spermicid) a souhlasí s tím, že budou pokračovat v používání antikoncepce po dobu 90 dnů po jejich poslední dávce přidělené studijní léčby.
15. Subjekty, které jsou ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a do 72 hodin před první dávkou.

Kritéria vyloučení:

1. Jedinci, kteří nedávno podstoupili protinádorovou terapii definovaní:

   • Chemoterapie, imunoterapie, hormonální terapie a monoklonální protilátky (ale s výjimkou nitrosurey, mitomycinu-C, cílené terapie) ≤ 28 dní před zahájením studovaného léku nebo u těch, kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie do stupně 1. Subjekty užívající luteinizační hormon- po diskusi se sponzorem lze zvážit zařazení agonistů uvolňujícího hormonu (LHRH).
   • Poslední podání nitrosmočoviny nebo mitomycinu-C ≤ 42 dní před zahájením studovaného léku, nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie do stupně 1
   • Cílená léčba (např. sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤ 14 dní před zahájením studovaného léku nebo u těch, kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie na stupeň 1; nebo
   • Radioterapie ≤ 28 dní před zahájením studovaného léku nebo ≤ 14 dní před zahájením studie léku v případě lokalizované radioterapie (např. pro analgetické účely nebo pro lytické léze s rizikem zlomeniny) nebo kteří se nezotabili z radioterapie 1. třída
2. Subjekt, který má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (včetně operace bypassu žaludku a totální gastrektomie).
3. Jedinci, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok (např. nitrohrudní, nitrobřišní nebo intrapelvický), otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění ≤ 28 dnů před zahájením studijní léčby, nebo jedinci, kteří podstoupili menší zákroky, perkutánní biopsie nebo umístění cévního vstupu zařízení ≤ 7 dní před zahájením studie léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu nebo zranění
4. Subjekty s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
5. Nekontrolované souběžné onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní závažné infekce vyžadující systémová antimikrobiální látky (do 14 dnů před první dávkou), nekontrolovaná arteriální hypertenze (>160/100 mm/Hg na antihypertenzních lécích), chronické plicní onemocnění vyžadující kyslík, známé krvácivé poruchy, nekontrolovaná endokrinní onemocnění, změněný duševní stav nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků protokolu.
6. Známá nebo suspektní diagnóza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo chronické aktivní hepatitidy B nebo C nebo cirhózy.
7. Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující současnou léčbu (méně než 28 dní od posledního ozáření lebky nebo 28 dní od posledního užití steroidů).

8. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně následujících:

   • Klinicky významné arytmie (kromě chronické dobře kontrolované fibrilace síní)
   • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
   • Nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců
   • Infarkt myokardu za posledních 6 měsíců
9. Subjekty s hojící se nebo otevřenou ranou
10. Nedostatek zotavení předchozích AE na stupeň ≤1 závažnosti (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03)3 (kromě alopecie nebo lymfopenie) v důsledku léků podávaných před první dávkou studie drogy.
11. Jakýkoli jiný stav nebo nález (včetně sociální situace), který podle názoru zkoušejícího může pacienta vystavit nadměrnému riziku komplikací léčby nebo nemusí být schopen poskytnout hodnotitelné informace o výsledku.
12. Těhotné nebo kojící ženy
13. Známá alergie na kteroukoli ze složek přípravku Eribulin ORA

14. V současné době užíváte následující zakázané souběžné léky:

    • Silný induktor cytochromu P450 (CYP) 3A4 (např. rifampin nebo třezalka tečkovaná) nebo silný inhibitor CYP3A4 (např. ketokonazol) během 14 dnů před podáním léčby
    • Léky známé jako silné inhibitory nebo induktory P-gp. Subjekty, které užívají takové léky, ale které jsou jinak způsobilé, mohou být zapsány, pokud přeruší léčbu 7 dní před podáním dávky a zůstanou bez této léčby během léčby Eribulinem ORA.
    • Perorální lék s úzkým terapeutickým indexem, o kterém je známo, že je substrátem P-gp (např. digoxin, dabigatran, kolchicin) během 1 dne před zahájením podávání Eribulinu ORA ve studii
    • Léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, včetně antiarytmik třídy Ia a III