Évaluer Eribulin ORA chez les sujets atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

1. Capable de comprendre et de signer un formulaire de consentement éclairé (ICF)
2. Hommes et femmes adultes, ≥18 ans
3. Tumeur solide confirmée histologiquement ou cytologiquement métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standards n'existent pas ou ne sont plus efficaces ; les sujets inscrits dans la cohorte d'extension de dose doivent avoir un cancer du sein ou un liposarcome.
4. Doit avoir au moins un site de maladie mesurable tel que défini selon les critères RECIST v1.1 (extension de dose) ou une maladie évaluable (augmentation de dose uniquement)
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)2 Statut de performance ≤1

6. Statut hématologique adéquat démontré par le fait de ne pas nécessiter de support transfusionnel ou de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) pour maintenir :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Numération plaquettaire ≥100 x 109/L
   • Hémoglobine ≥9,0 g/dL

7. Fonction hépatique adéquate démontrée par :

   • Bilirubine totale et directe dans la plage normale
   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤3 limite supérieure de la normale (LSN)
   • Gamma-glutamyl transférase (GGT) ≤5 x LSN
   • Phosphatase alcaline ≤3 x LSN ou ≤5 x LSN si des métastases osseuses ou hépatiques sont présentes
8. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, ou clairance de la créatinine estimée ≥ 50 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault
9. Temps de prothrombine (PT)/rapport normalisé international (INR)/temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 x LSN OU si un sujet reçoit un traitement anticoagulant et que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des coagulants pendant 7 jours avant de recevoir étudier le traitement
10. Les sujets recevant de la warfarine qui sont par ailleurs éligibles et qui peuvent être gérés de manière appropriée avec de l'héparine de bas poids moléculaire, de l'avis de l'investigateur, peuvent être inscrits à l'étude à condition qu'ils passent à l'héparine de bas poids moléculaire au moins 7 jours avant de recevoir le traitement de l'étude .
11. Disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire
12. Pas de malignité concomitante, sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité curativement ou carcinome in situ du col de l'utérus, du sein ou de la vessie
13. Les hommes qui sont stériles (y compris la vasectomie confirmée par l'analyse du sperme post-vasectomie) OU acceptent d'utiliser un préservatif avec un spermicide et de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose d'Eribulin ORA
14. Les sujets féminins doivent être ménopausés (> 12 mois sans règles) ou stériles chirurgicalement (c'est-à-dire par hystérectomie et / ou ovariectomie bilatérale) ou doivent utiliser une contraception très efficace (c'est-à-dire contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin, méthode à double barrière de préservatif et spermicide) et accepter de continuer à utiliser la contraception pendant 90 jours après leur dernière dose de traitement à l'étude assigné.
15. Les sujets en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et dans les 72 heures avant la première dose.

Critère d'exclusion:

1. Sujets ayant reçu un traitement anticancéreux récent défini par :

   • Chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie et anticorps monoclonaux (mais à l'exclusion de la nitrosurea, de la mitomycine-C, de la thérapie ciblée) ≤ 28 jours avant le début du médicament à l'étude, ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie jusqu'au grade 1. Sujets recevant l'hormone lutéinisante- les agonistes de l'hormone de libération (LHRH) peuvent être considérés pour l'inscription après discussion avec le commanditaire.
   • Dernière administration de nitrosurea ou de mitomycine-C ≤ 42 jours avant le début du médicament à l'étude, ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie jusqu'au grade 1
   • Thérapie ciblée (par exemple, sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤ 14 jours avant le début du médicament à l'étude, ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie jusqu'au grade 1 ; ou
   • Radiothérapie ≤ 28 jours avant le début du médicament à l'étude, ou ≤ 14 jours avant le début du médicament à l'étude dans le cas d'une radiothérapie localisée (par exemple, à des fins analgésiques ou pour des lésions lytiques à risque de fracture), ou qui n'ont pas récupéré des toxicités de la radiothérapie pour Classe 1.
2. - Sujet présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (y compris la chirurgie de pontage gastrique et la gastrectomie totale).
3. Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, intra-thoracique, intra-abdominale ou intrapelvienne), une biopsie ouverte ou une lésion traumatique importante ≤ 28 jours avant le début du traitement à l'étude, ou sujets ayant subi des interventions mineures, des biopsies percutanées ou la mise en place d'un accès vasculaire dispositif ≤ 7 jours avant le début du médicament à l'étude, ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle procédure ou blessure
4. Sujets atteints du syndrome du QT long congénital
5. Maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection grave en cours ou active nécessitant des antimicrobiens systémiques (dans les 14 jours précédant la première dose), hypertension artérielle non contrôlée (> 160/100 mm/Hg sous antihypertenseurs), maladie pulmonaire chronique nécessitant de l'oxygène, connue troubles de la coagulation, maladies endocriniennes non contrôlées, état mental altéré ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences du protocole.
6. Diagnostic connu ou suspecté de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite chronique active B ou C, ou de cirrhose.
7. Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant un traitement actuel (moins de 28 jours depuis la dernière radiothérapie crânienne ou 28 jours depuis la dernière utilisation de stéroïdes).

8. Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris les éléments suivants :

   • Arythmies cliniquement significatives (sauf fibrillation auriculaire chronique bien contrôlée)
   • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
   • Angine de poitrine instable au cours des 6 derniers mois
   • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
9. Sujets avec une cicatrisation ou une plaie ouverte
10. Absence de récupération des EI antérieurs à un degré de gravité ≤ 1 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03)3 (à l'exception de l'alopécie ou de la lymphopénie) en raison de médicaments administrés avant la première dose de l'essai drogues.
11. Toute autre condition ou découverte (y compris la situation sociale) qui, de l'avis de l'investigateur, peut exposer le patient à un risque excessif de complications du traitement ou peut ne pas être en mesure de fournir des informations évaluables sur les résultats.
12. Femmes enceintes ou allaitantes
13. Allergie connue à l'un des composants de la formulation d'Eribulin ORA

14. Prend actuellement les médicaments concomitants interdits suivants :

    • Inducteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (p. ex. rifampicine ou millepertuis) ou inhibiteur puissant du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole) dans les 14 jours précédant l'administration du traitement
    • Médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs de la P-gp. Les sujets qui prennent de tels médicaments mais qui sont par ailleurs éligibles peuvent être inscrits s'ils arrêtent le médicament 7 jours avant le dosage et restent sans ce médicament pendant le traitement avec Eribulin ORA.
    • Un médicament oral avec un index thérapeutique étroit connu pour être un substrat de la P-gp (par exemple, la digoxine, le dabigatran, la colchicine) dans la journée précédant le début du dosage d'Eribulin ORA dans l'étude
    • Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classe Ia et III