Bewerten Sie Eribulin ORA bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Kann eine Einverständniserklärung (ICF) verstehen und unterschreiben
2. Männliche und weibliche Erwachsene ab 18 Jahren
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter solider Tumor, der metastasiert oder inoperabel ist und für den es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind; Probanden, die in die Dosiserweiterungskohorte aufgenommen werden, müssen Brustkrebs oder Liposarkom haben.
4. Muss mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß Definition gemäß RECIST v1.1-Kriterien (Dosiserweiterung) oder auswertbare Krankheit (nur Dosiseskalation) haben
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)2 Leistungsstatus ≤1

6. Angemessener hämatologischer Status, wie gezeigt, indem keine Transfusionsunterstützung oder Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) erforderlich ist, um Folgendes aufrechtzuerhalten:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl

7. Ausreichende Leberfunktion, nachgewiesen durch:

   • Gesamt- und direktes Bilirubin im normalen Bereich
   • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤3 Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Gamma-Glutamyltransferase (GGT) ≤5 x ULN
   • Alkalische Phosphatase ≤ 3 x ULN oder ≤ 5 x ULN, wenn Knochen- oder Lebermetastasen vorhanden sind
8. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung
9. Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN ODER wenn ein Patient eine Antikoagulanzientherapie erhält und PT oder PTT 7 Tage vor der Verabreichung innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Gerinnungsmitteln liegt Studienbehandlung
10. Patienten, die Warfarin erhalten, die ansonsten geeignet sind und die nach Meinung des Prüfarztes angemessen mit niedermolekularem Heparin behandelt werden können, können in die Studie aufgenommen werden, sofern sie mindestens 7 Tage vor Erhalt der Studienbehandlung auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden .
11. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten
12. Keine gleichzeitige Malignität außer kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase
13. Männer, die steril sind (einschließlich Vasektomie, bestätigt durch Samenanalyse nach der Vasektomie) ODER sich bereit erklären, ein Kondom mit Spermizid zu verwenden und während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Eribulin ORA-Dosis kein Sperma zu spenden
14. Weibliche Probanden müssen postmenopausal sein (> 12 Monate ohne Menstruation) oder chirurgisch steril sein (d. h. durch Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie) oder müssen hochwirksame Verhütungsmittel verwenden (d. h. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethode mit Kondom und Spermizid) und stimmen zu, die Anwendung der Empfängnisverhütung für 90 Tage nach ihrer letzten Dosis des zugewiesenen Studienmedikaments fortzusetzen.
15. Probanden im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die kürzlich eine Krebstherapie erhalten haben, definiert durch:

   • Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie und monoklonale Antikörper (aber ausgenommen Nitroharnstoff, Mitomycin-C, zielgerichtete Therapie) ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht auf Grad 1 erholt haben. Agonisten des freisetzenden Hormons (LHRH) können nach Rücksprache mit dem Sponsor für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
   • Letzte Verabreichung von Nitroharnstoff oder Mitomycin-C ≤42 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht bis Grad 1 erholt haben
   • Gezielte Therapie (z. B. Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib) ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht auf Grad 1 erholt haben; oder
   • Strahlentherapie ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation im Fall einer lokalisierten Strahlentherapie (z. B. zu analgetischen Zwecken oder bei lytischen Läsionen mit Frakturrisiko) oder die sich nicht von den Toxizitäten der Strahlentherapie erholt haben 1. Klasse.
2. Proband mit einer Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder einer GI-Erkrankung, die die Resorption von Studienmedikamenten erheblich verändern kann (einschließlich Magenbypass-Operation und totaler Gastrektomie).
3. Probanden, die sich einer größeren Operation (z. B. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin), einer offenen Biopsie oder einer signifikanten traumatischen Verletzung ≤28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung unterzogen haben, oder Probanden, die sich kleineren Eingriffen, perkutanen Biopsien oder Platzierung eines Gefäßzugangs unterzogen haben Gerät ≤7 Tage vor Beginn der Studienmedikation, oder die sich von den Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens oder einer solchen Verletzung nicht erholt haben
4. Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
5. Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive schwere Infektion, die systemische Antibiotika erfordert (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis), unkontrollierte arterielle Hypertonie (> 160/100 mm/Hg bei blutdrucksenkenden Medikamenten), chronische Lungenerkrankung, die Sauerstoff erfordert, bekannt Blutgerinnungsstörungen, unkontrollierte endokrine Erkrankungen, veränderter Geisteszustand oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Protokollanforderungen einschränken würden.
6. Bekannte oder vermutete Diagnose eines humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer chronisch aktiven Hepatitis B oder C oder Zirrhose.
7. Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine aktuelle Behandlung erfordern (weniger als 28 Tage nach der letzten Schädelbestrahlung oder 28 Tage nach der letzten Steroidanwendung).

8. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich der folgenden:

   • Klinisch signifikante Arrhythmien (außer chronisch gut kontrolliertem Vorhofflimmern)
   • Stauungsinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
   • Instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate
   • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
9. Personen mit einer heilenden oder offenen Wunde
10. Fehlende Erholung früherer UE bis zum Schweregrad ≤ 1 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03)3 (außer Alopezie oder Lymphopenie) aufgrund von Medikamenten, die vor der ersten Dosis der Studie verabreicht wurden Drogen.
11. Jeder andere Zustand oder Befund (einschließlich sozialer Situation), der nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem übermäßigen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen kann oder möglicherweise keine auswertbaren Ergebnisinformationen liefern kann.
12. Schwangere oder stillende Frauen
13. Bekannte Allergie gegen einen der Bestandteile der Formulierung von Eribulin ORA

14. Nehmen Sie derzeit folgende verbotene Begleitmedikation ein:

    • Starker Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Induktor (z. B. Rifampin oder Johanniskraut) oder ein starker CYP3A4-Inhibitor (z. B. Ketoconazol) innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung der Behandlung
    • Medikamente, die als starke P-gp-Hemmer oder -Induktoren bekannt sind. Patienten, die solche Medikamente einnehmen, aber anderweitig geeignet sind, können aufgenommen werden, wenn sie das Medikament 7 Tage vor der Einnahme absetzen und während der Behandlung mit Eribulin ORA dieses Medikament nicht einnehmen.
    • Ein orales Medikament mit einer engen therapeutischen Breite, bekannt als P-gp-Substrat (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin) innerhalb von 1 Tag vor Beginn der Eribulin ORA-Dosierung in der Studie
    • Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klassen Ia und III