Valutare Eribulin ORA in soggetti con tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. In grado di comprendere e firmare un modulo di consenso informato (ICF)
2. Adulti maschi e femmine, ≥18 anni di età
3. Tumore solido istologicamente o citologicamente confermato che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci; i soggetti che si iscrivono alla coorte di espansione della dose devono avere un cancro al seno o un liposarcoma.
4. Deve avere almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri RECIST v1.1 (espansione della dose) o malattia valutabile (solo aumento della dose)
5. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)2 ≤1

6. Adeguato stato ematologico come dimostrato dal non richiedere supporto trasfusionale o fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per mantenere:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Conta piastrinica ≥100 x 109/L
   • Emoglobina ≥9,0 g/dL

7. Funzionalità epatica adeguata come dimostrata da:

   • Bilirubina totale e diretta nei limiti della norma
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 limite superiore della norma (ULN)
   • Gamma-glutamil transferasi (GGT) ≤5 x ULN
   • Fosfatasi alcalina ≤3 x ULN o ≤5 x ULN se sono presenti metastasi ossee o epatiche
8. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance stimata della creatinina ≥50 mL/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault
9. Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1,5 ​​x ULN OPPURE se un soggetto sta ricevendo una terapia anticoagulante e PT o PTT rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto dei coagulanti per 7 giorni prima della somministrazione trattamento in studio
10. I soggetti che ricevono warfarin che sono altrimenti idonei e che possono essere opportunamente gestiti con eparina a basso peso molecolare, secondo il parere dello sperimentatore, possono essere arruolati nello studio a condizione che siano passati all'eparina a basso peso molecolare almeno 7 giorni prima di ricevere il trattamento in studio .
11. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio
12. Nessun tumore maligno concomitante eccetto carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica
13. Uomini che sono sterili (inclusa la vasectomia confermata dall'analisi del seme post vasectomia) OPPURE accettano di utilizzare un preservativo con spermicida e di non donare lo sperma durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di Eribulin ORA
14. I soggetti di sesso femminile devono essere in postmenopausa (> 12 mesi senza mestruazioni) o chirurgicamente sterili (ovvero, mediante isterectomia e/o ovariectomia bilaterale) o devono utilizzare contraccettivi altamente efficaci (ad esempio, contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, metodo a doppia barriera di preservativo e spermicida) e acconsentire a continuare l'uso della contraccezione per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio assegnato.
15. I soggetti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening ed entro 72 ore prima della prima dose.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti che hanno ricevuto una recente terapia antitumorale definita da:

   • Chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale e anticorpi monoclonali (ma escluse nitrosurea, mitomicina-C, terapia mirata) ≤28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia al Grado 1. Soggetti che ricevono ormone luteinizzante- gli agonisti dell'ormone di rilascio (LHRH) possono essere presi in considerazione per l'arruolamento dopo averne discusso con lo Sponsor.
   • Ultima somministrazione di nitrosurea o mitomicina-C ≤42 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia al Grado 1
   • Terapia mirata (p. es., sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia al Grado 1; O
   • Radioterapia ≤28 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio, o ≤14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio in caso di radioterapia localizzata (ad es. Grado 1.
2. - Soggetti con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (inclusi interventi di bypass gastrico e gastrectomia totale).
3. Soggetti che sono stati sottoposti a chirurgia maggiore (ad es., intra-toracica, intra-addominale o intrapelvica), biopsia aperta o lesione traumatica significativa ≤28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o soggetti che hanno subito procedure minori, biopsie percutanee o posizionamento di accesso vascolare dispositivo ≤7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura o lesione
4. Soggetti con sindrome del QT lungo congenita
5. Malattie concomitanti non controllate, incluse ma non limitate a infezioni gravi in ​​corso o attive che richiedono antimicrobici sistemici (entro 14 giorni prima della prima dose), ipertensione arteriosa incontrollata (>160/100 mm/Hg con farmaci antipertensivi), malattie polmonari croniche che richiedono ossigeno, disturbi emorragici, malattie endocrine incontrollate, stato mentale alterato o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti del protocollo.
6. Diagnosi nota o sospetta di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite cronica attiva B o C o cirrosi.
7. Metastasi cerebrali sintomatiche o incontrollate che richiedono un trattamento attuale (meno di 28 giorni dall'ultima radiazione cranica o 28 giorni dall'ultimo uso di steroidi).

8. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusi i seguenti:

   • Aritmie clinicamente significative (eccetto fibrillazione atriale cronica ben controllata)
   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
   • Angina pectoris instabile negli ultimi 6 mesi
   • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
9. Soggetti con ferita in via di guarigione o aperta
10. Mancato recupero di eventi avversi precedenti a gravità di grado ≤1 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03)3 (eccetto alopecia o linfopenia) a causa di farmaci somministrati prima della prima dose dello studio droghe.
11. Qualsiasi altra condizione o riscontro (inclusa la situazione sociale) che, a parere dello sperimentatore, possa esporre il paziente a un rischio eccessivo di complicanze del trattamento o potrebbe non essere in grado di fornire informazioni valutabili sull'esito.
12. Donne incinte o che allattano
13. Allergia nota a uno qualsiasi dei componenti della formulazione di Eribulin ORA

14. Attualmente sta assumendo i seguenti farmaci concomitanti proibiti:

    • Forte induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4 (p. es., rifampicina o erba di San Giovanni) o un forte inibitore del CYP3A4 (p. es., ketoconazolo) nei 14 giorni precedenti la somministrazione del trattamento
    • Farmaci noti per essere potenti inibitori o induttori della P-gp. I soggetti che stanno assumendo tali farmaci ma che sono altrimenti idonei possono essere arruolati se interrompono il farmaco 7 giorni prima della somministrazione e rimangono senza quel farmaco durante il trattamento con Eribulin ORA.
    • Un farmaco orale con un indice terapeutico ristretto noto per essere un substrato della P-gp (p. es., digossina, dabigatran, colchicina) entro 1 giorno prima dell'inizio della somministrazione di Eribulin ORA nello studio
    • Farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, inclusi gli antiaritmici di classe Ia e III