Оценка ОРА эрибулина у субъектов с солидными опухолями

Критерии включения:

1. Способен понять и подписать форму информированного согласия (ICF)
2. Взрослые мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет
3. Гистологически или цитологически подтвержденная солидная опухоль, которая является метастатической или нерезектабельной и для которой стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны; субъекты, включенные в когорту увеличения дозы, должны иметь рак молочной железы или липосаркому.
4. Должен иметься хотя бы один поддающийся измерению очаг заболевания в соответствии с критериями RECIST v1.1 (расширение дозы) или поддающееся оценке заболевание (только повышение дозы).
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG)2 Состояние эффективности ≤1

6. Адекватный гематологический статус, о чем свидетельствует отсутствие необходимости трансфузионной поддержки или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) для поддержания:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л
   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл

7. Адекватная функция печени подтверждается:

   • Общий и прямой билирубин в пределах нормы
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3 верхней границы нормы (ВГН)
   • Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) ≤5 x ВГН
   • Щелочная фосфатаза ≤3 x ВГН или ≤5 x ВГН при наличии метастазов в костях или печени
8. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
9. Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤1,5 ​​x ВГН ИЛИ, если субъект получает антикоагулянтную терапию и ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования коагулянтов в течение 7 дней до получения исследование лечения
10. Субъекты, получающие варфарин, которые в остальном соответствуют критериям и которым, по мнению исследователя, можно надлежащим образом назначить низкомолекулярный гепарин, могут быть включены в исследование при условии, что они будут переведены на низкомолекулярный гепарин по крайней мере за 7 дней до получения исследуемого лечения. .
11. Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы
12. Отсутствие сопутствующего злокачественного новообразования, за исключением радикально пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря.
13. Бесплодные мужчины (включая вазэктомию, подтвержденную анализом спермы после вазэктомии) ИЛИ согласны использовать презерватив со спермицидом и не сдавать сперму во время исследования и в течение не менее 90 дней после последней дозы эрибулина ОРА.
14. Субъекты женского пола должны быть в постменопаузе (>12 месяцев без менструаций) или хирургически стерильны (например, после гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии) или должны использовать высокоэффективную контрацепцию (например, оральные контрацептивы, внутриматочную спираль, двойной барьерный метод презерватива и спермициды) и соглашаются продолжать использовать противозачаточные средства в течение 90 дней после получения последней дозы назначенного исследуемого препарата.
15. Субъекты, способные к деторождению, должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и в течение 72 часов до первой дозы.

Критерий исключения:

1. Субъекты, недавно получившие противораковую терапию, определяемые по:

   • Химиотерапия, иммунотерапия, гормональная терапия и моноклональные антитела (за исключением нитрозомочевины, митомицина-С, таргетной терапии) ≤28 дней до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии до степени 1. Субъекты, получающие лютеинизирующий гормон- Агонисты рилизинг-гормона (LHRH) могут быть рассмотрены для зачисления после обсуждения со Спонсором.
   • Последнее введение нитрозомочевины или митомицина-С ≤42 дней до начала приема исследуемого препарата, или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии до степени 1
   • Таргетная терапия (например, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб) ≤14 дней до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии до степени 1; или
   • Лучевая терапия ≤28 дней до начала приема исследуемого препарата или ≤14 дней до начала приема исследуемого препарата в случае локальной лучевой терапии (например, с целью обезболивания или литических поражений с риском перелома), или те, кто не оправился от токсичности лучевой терапии для 1-й класс.
2. Субъект с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеванием ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию исследуемых препаратов (включая операцию обходного желудочного анастомоза и тотальную гастрэктомию).
3. Субъекты, перенесшие серьезную операцию (например, внутригрудную, внутрибрюшную или внутритазовую), открытую биопсию или серьезное травматическое повреждение ≤28 дней до начала исследуемого лечения, или субъекты, перенесшие небольшие процедуры, чрескожную биопсию или установку сосудистого доступа устройство ≤7 дней до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой процедуры или травмы
4. Субъекты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
5. Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную серьезную инфекцию, требующую системных противомикробных препаратов (в течение 14 дней до первой дозы), неконтролируемую артериальную гипертензию (>160/100 мм рт. ст. на антигипертензивных препаратах), хроническое заболевание легких, требующее кислорода, известно нарушения свертываемости крови, неконтролируемые эндокринные заболевания, измененное психическое состояние или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований протокола.
6. Известный или предполагаемый диагноз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или хронического активного гепатита В или С или цирроза печени.
7. Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие текущего лечения (менее 28 дней после последнего облучения черепа или 28 дней после последнего приема стероидов).

8. Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая следующее:

   • Клинически значимые аритмии (за исключением хронической хорошо контролируемой фибрилляции предсердий)
   • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
   • Нестабильная стенокардия в течение последних 6 мес.
   • Инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.
9. Субъекты с заживающей или открытой раной
10. Отсутствие восстановления предшествующих НЯ до степени тяжести ≤1 (Национальный институт рака [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03)3 (за исключением алопеции или лимфопении) из-за приема лекарств до первой дозы в исследовании наркотики.
11. Любое другое состояние или находка (включая социальную ситуацию), которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть пациента чрезмерному риску осложнений лечения или могут не дать поддающейся оценке информации о результатах.
12. Беременные или кормящие женщины
13. Известная аллергия на любой из компонентов препарата Эрибулин ОРА.

14. В настоящее время принимает следующие запрещенные сопутствующие препараты:

    • Сильный индуктор цитохрома P450 (CYP) 3A4 (например, рифампицин или зверобой продырявленный) или сильный ингибитор CYP3A4 (например, кетоконазол) в течение 14 дней до назначения лечения
    • Лекарства, известные как сильные ингибиторы или индукторы P-gp. Субъекты, которые принимают такие лекарства, но которые в остальном имеют право на участие, могут быть зачислены, если они прекратят прием лекарства за 7 дней до дозирования и не будут принимать это лекарство во время лечения эрибулином ORA.
    • Пероральный препарат с узким терапевтическим индексом, который, как известно, является субстратом P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин) в течение 1 дня до начала приема эрибулина ОРА в исследовании.
    • Препараты, удлиняющие интервал QT, в том числе антиаритмические препараты класса Ia и III.