Evaluar Eribulina ORA en Sujetos con Tumores Sólidos

Criterios de inclusión:

1. Capaz de entender y firmar un formulario de consentimiento informado (ICF)
2. Hombres y mujeres adultos, ≥18 años de edad
3. Tumor sólido confirmado histológica o citológicamente que es metastásico o irresecable y para el cual no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas; los sujetos que se inscriban en la cohorte de expansión de dosis deben tener cáncer de mama o liposarcoma.
4. Debe tener al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los criterios RECIST v1.1 (expansión de dosis) o enfermedad evaluable (solo aumento de dosis)
5. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)2 Estado funcional ≤1

6. Estado hematológico adecuado demostrado por no requerir transfusión de apoyo o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para mantener:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL

7. Función hepática adecuada demostrada por:

   • Bilirrubina total y directa dentro de rango normal
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 límite superior normal (LSN)
   • Gamma-glutamil transferasa (GGT) ≤5 x LSN
   • Fosfatasa alcalina ≤3 x ULN o ≤5 x ULN si hay metástasis ósea o hepática
8. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN, o aclaramiento de creatinina estimado ≥50 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault
9. Tiempo de protrombina (PT)/relación internacional normalizada (INR)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​x ULN O si un sujeto está recibiendo terapia anticoagulante y el PT o PTT está dentro del rango terapéutico del uso previsto de coagulantes durante 7 días antes de recibir estudio de tratamiento
10. Los sujetos que reciben warfarina que son elegibles y que pueden ser tratados adecuadamente con heparina de bajo peso molecular, en opinión del investigador, pueden inscribirse en el estudio siempre que se cambien a heparina de bajo peso molecular al menos 7 días antes de recibir el tratamiento del estudio. .
11. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
12. Sin malignidad concurrente excepto carcinoma de células basales o de células escamosas tratado curativamente o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga
13. Hombres que son estériles (incluida la vasectomía confirmada por análisis de semen posterior a la vasectomía) O aceptan usar un condón con espermicida y no donar esperma durante el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis de Eribulina ORA
14. Las mujeres deben ser posmenopáusicas (>12 meses sin menstruación) o estériles quirúrgicamente (es decir, por histerectomía y/u ovariectomía bilateral) o deben estar usando métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, método de doble barrera de condón y espermicida) y aceptar continuar usando anticonceptivos durante 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio asignado.
15. Los sujetos en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que han recibido terapia contra el cáncer reciente definida por:

   • Quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y anticuerpos monoclonales (pero excluyendo nitrosurea, mitomicina-C, terapia dirigida) ≤ 28 días antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia hasta el Grado 1. Sujetos que reciben hormona luteinizante: los agonistas de la hormona liberadora (LHRH) pueden considerarse para la inscripción después de discutirlo con el Patrocinador.
   • Última administración de nitrosurea o mitomicina-C ≤42 días antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia hasta el Grado 1
   • Terapia dirigida (p. ej., sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤ 14 días antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia hasta el Grado 1; o
   • Radioterapia ≤28 días antes de comenzar el fármaco del estudio, o ≤14 días antes de comenzar el fármaco del estudio en el caso de radioterapia localizada (p. ej., con fines analgésicos o para lesiones líticas con riesgo de fractura), o que no se hayan recuperado de las toxicidades de la radioterapia para Grado 1.
2. Sujetos que tengan deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (incluida la cirugía de derivación gástrica y la gastrectomía total).
3. Sujetos que se hayan sometido a cirugía mayor (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática significativa ≤28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio, o sujetos que se hayan sometido a procedimientos menores, biopsias percutáneas o colocación de acceso vascular dispositivo ≤7 días antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento o lesión
4. Sujetos con síndrome de QT largo congénito
5. Enfermedad concurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección grave en curso o activa que requiere antimicrobianos sistémicos (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis), hipertensión arterial no controlada (>160/100 mm/Hg con medicamentos antihipertensivos), enfermedad pulmonar crónica que requiere oxígeno, trastornos hemorrágicos, enfermedades endocrinas no controladas, estado mental alterado o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del protocolo.
6. Diagnóstico conocido o sospechado de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis crónica activa B o C, o cirrosis.
7. Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento actual (menos de 28 días desde la última radiación craneal o 28 días desde el último uso de esteroides).

8. Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluidas las siguientes:

   • Arritmias clínicamente significativas (excepto fibrilación auricular crónica bien controlada)
   • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
   • Angina de pecho inestable en los últimos 6 meses
   • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
9. Sujetos con una cicatrización o herida abierta
10. Falta de recuperación de EA previos a grado ≤1 de gravedad (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03)3 (excepto alopecia o linfopenia) debido a medicamentos administrados antes de la primera dosis del ensayo drogas
11. Cualquier otra condición o hallazgo (incluida la situación social) que, en opinión del Investigador, pueda hacer que el paciente corra un riesgo excesivo de complicaciones del tratamiento o que no pueda proporcionar información de resultados evaluables.
12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
13. Alergia conocida a cualquiera de los componentes de la formulación de Eribulina ORA

14. Actualmente tomando los siguientes medicamentos concomitantes prohibidos:

    • Inductor potente del citocromo P450 (CYP) 3A4 (p. ej., rifampicina o hierba de San Juan) o un inhibidor potente del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol) en los 14 días anteriores a la administración del tratamiento
    • Medicamentos conocidos por ser potentes inhibidores o inductores de la P-gp. Los sujetos que toman dichos medicamentos pero que son elegibles por lo demás pueden inscribirse si descontinúan el medicamento 7 días antes de la dosificación y no toman ese medicamento durante el tratamiento con Eribulina ORA.
    • Un medicamento oral con un índice terapéutico estrecho que se sabe que es un sustrato de la gp-P (p. ej., digoxina, dabigatrán, colchicina) dentro del día anterior al inicio de la dosificación de Eribulina ORA en el estudio
    • Fármacos conocidos por prolongar el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia y III