Avaliar Eribulina ORA em Indivíduos com Tumores Sólidos

Critério de inclusão:

1. Capaz de entender e assinar um formulário de consentimento informado (TCLE)
2. Homens e mulheres adultos, ≥18 anos de idade
3. Tumor sólido confirmado histológica ou citologicamente que é metastático ou irressecável e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes; os indivíduos inscritos na coorte de expansão de dose devem ter câncer de mama ou lipossarcoma.
4. Deve ter pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos critérios RECIST v1.1 (expansão da dose) ou doença avaliável (somente aumento da dose)
5. Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG)2 Status de Desempenho ≤1

6. Estado hematológico adequado demonstrado pela não necessidade de suporte transfusional ou fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) para manter:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL

7. Função hepática adequada, conforme demonstrado por:

   • Bilirrubina total e direta dentro da normalidade
   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3 limite superior do normal (LSN)
   • Gama-glutamiltransferase (GGT) ≤5 x LSN
   • Fosfatase alcalina ≤3 x LSN ou ≤5 x LSN se houver metástase óssea ou hepática
8. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN, ou depuração de creatinina estimada ≥50 mL/min de acordo com a equação de Cockcroft-Gault
9. Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​x LSN OU se um sujeito estiver recebendo terapia anticoagulante e PT ou PTT estiver dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de coagulantes por 7 dias antes de receber estudar tratamento
10. Indivíduos recebendo varfarina que são elegíveis e que podem ser adequadamente tratados com heparina de baixo peso molecular, na opinião do investigador, podem ser inscritos no estudo, desde que mudem para heparina de baixo peso molecular pelo menos 7 dias antes de receber o tratamento do estudo .
11. Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento e exames laboratoriais
12. Sem malignidade concomitante, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga
13. Homens estéreis (incluindo vasectomia confirmada por análise de sêmen pós-vasectomia) OU concordam em usar preservativo com espermicida e não doar esperma durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose de Eribulin ORA
14. Indivíduos do sexo feminino devem estar na pós-menopausa (> 12 meses sem menstruação) ou cirurgicamente estéreis (ou seja, por histerectomia e/ou ooforectomia bilateral) ou devem estar usando contracepção altamente eficaz (ou seja, contraceptivos orais, dispositivo intrauterino, método de dupla barreira de preservativo e espermicida) e concordar em continuar o uso de contracepção por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo designado.
15. Indivíduos com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e dentro de 72 horas antes da primeira dose.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos que receberam terapia anti-câncer recente definida por:

   • Quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal e anticorpos monoclonais (mas excluindo nitrosurea, mitomicina-C, terapia direcionada) ≤ 28 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia até Grau 1. Indivíduos recebendo hormônio luteinizante- agonistas do hormônio liberador (LHRH) podem ser considerados para inscrição após discussão com o Patrocinador.
   • Última administração de nitrosurea ou mitomicina-C ≤42 dias antes de iniciar o medicamento do estudo, ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia para Grau 1
   • Terapia direcionada (por exemplo, sunitinibe, sorafenibe, pazopanibe) ≤ 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia até Grau 1; ou
   • Radioterapia ≤28 dias antes de iniciar o medicamento em estudo, ou ≤14 dias antes de iniciar o medicamento em estudo no caso de radioterapia localizada (por exemplo, para fins analgésicos ou para lesões líticas com risco de fratura) ou que não se recuperaram de toxicidades de radioterapia para Grau 1.
2. Sujeito com comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (incluindo cirurgia de bypass gástrico e gastrectomia total).
3. Indivíduos que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intrapélvica), biópsia aberta ou lesão traumática significativa ≤ 28 dias antes do início do tratamento do estudo, ou indivíduos que tiveram procedimentos menores, biópsias percutâneas ou colocação de acesso vascular dispositivo ≤ 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo, ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento ou lesão
4. Indivíduos com síndrome do QT longo congênito
5. Doença concomitante descontrolada, incluindo, entre outros, infecção grave ativa ou contínua que requer antimicrobianos sistêmicos (dentro de 14 dias antes da primeira dose), hipertensão arterial descontrolada (>160/100 mm/Hg com medicamentos anti-hipertensivos), doença pulmonar crônica que requer oxigênio, doença conhecida distúrbios hemorrágicos, doenças endócrinas não controladas, estado mental alterado ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do protocolo.
6. Diagnóstico conhecido ou suspeito de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C crônica ativa ou cirrose.
7. Metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas que requerem tratamento atual (menos de 28 dias desde a última radiação craniana ou 28 dias desde o último uso de esteroides).

8. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

   • Arritmias clinicamente significativas (exceto fibrilação atrial crônica bem controlada)
   • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
   • Angina de peito instável nos últimos 6 meses
   • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
9. Indivíduos com uma ferida cicatrizada ou aberta
10. Falta de recuperação de EAs anteriores para grau ≤1 de gravidade (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03)3 (exceto alopecia ou linfopenia) devido a medicamentos administrados antes da primeira dose do estudo drogas.
11. Qualquer outra condição ou descoberta (incluindo situação social) que, na opinião do investigador, possa tornar o paciente em risco excessivo de complicações do tratamento ou não ser capaz de fornecer informações de resultado avaliáveis.
12. Mulheres grávidas ou amamentando
13. Alergia conhecida a qualquer um dos componentes da formulação de Eribulin ORA

14. Atualmente tomando a seguinte medicação concomitante proibida:

    • Indutor forte do citocromo P450 (CYP) 3A4 (por exemplo, rifampicina ou erva de São João) ou um forte inibidor de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol) dentro de 14 dias antes da administração do tratamento
    • Medicação conhecida por ser forte inibidora ou indutora da P-gp. Indivíduos que estão tomando tais medicamentos, mas que são elegíveis, podem ser inscritos se interromperem a medicação 7 dias antes da administração e permanecerem sem a medicação durante o tratamento com Eribulin ORA.
    • Uma medicação oral com um índice terapêutico estreito conhecido por ser um substrato da P-gp (por exemplo, digoxina, dabigatrana, colchicina) 1 dia antes do início da dosagem de Eribulin ORA no estudo
    • Medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, incluindo antiarrítmicos Classe Ia e III