Mono vs. duální terapie pro dětskou plicní arteriální hypertenzi (MoD)
Dětský MO PAH Trial: Mono- vs. duoterapie u dětské plicní arteriální hypertenze
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Randomizovaná, otevřená, pragmatická studie fáze III k porovnání bezpečnosti a účinnosti první linie kombinované terapie (sildenafil a bosentan) s monoterapií první linie (samotným sildenafilem) u pediatrických pacientů s funkčními třídami II nebo III WHO a prekapilární plicní hypertenze skupiny 1 (PAH způsobená idiopatickou, dědičnou, léky nebo toxiny, vrozená srdeční choroba nebo onemocnění pojivové tkáně) nebo skupiny 3 (PAH způsobená onemocněním plic nebo hypoxémií) podle klasifikačního systému WHO (Nice). Prekapilární plicní hypertenze bude definována standardními kritérii jako průměrný tlak v plicnici nad 25 mmHg a/nebo index plicní vaskulární rezistence (PVRI) > 3, stejně jako tlak v zaklínění plicnice (nebo tlak na konci diastoly levé komory) ≤ 15 mmHg, jak bylo stanoveno srdeční katetrizací.
Předměty studie budou sledovány se současným standardem hodnocení péče a diagnostiky, včetně dlouhodobých klinických hodnocení, stanovení funkční třídy (FC), sériových hladin NT-pro-Brain natriuretického peptidu (NT-proBNP) a echokardiografie. Data z těchto studií budou analyzována v centrálních základních zařízeních, která budou využívat všechna zúčastněná místa studie.
Tato studie se zaměřuje na klinické koncové body. Je však plánován další sběr dat pro průzkumné cíle, které mají prozkoumat potenciální roli pro budoucí aplikaci nových metrik výsledků u dětí s PAH (např. pediatrická QOL a aktigrafie), jak je popsáno níže. Vyšetřovatelé také plánují odebírat vzorky krve, výtěrů a moči, aby určili, zda budou inherentní genomové variace nebo nové proteomické biomarkery spojeny s klinickou odezvou na intervence v rámci kohorty. Budou získány biologické vzorky pro další testování hypotézy, že terapeuti reagující na léčbu budou mít odlišný genomický nebo proteomický profil ve srovnání s jedinci, kteří nereagují dobře na terapii.
Bio vzorky budou zahrnovat následující:
- Krev pro DNA, mononukleární buňky periferní krve, plazmu a sérum; a
- Zkumavky Paired Box Gene (PAXgene) pro studie RNA a miRNA; a
- Moč pro analýzu biomarkerů.
Vzhledem k tomu, že sildenafil a bosentan mají různé mechanismy účinku zaměřené na různé intracelulární cesty, je kombinovaná terapie racionální léčebnou strategií pro dětské pacienty s PAH. Předchozí práce u dospělých s PAH naznačují, že kombinovaná terapie s dlouhodobějšími přípravky se stejným mechanismem účinku může způsobit větší a trvalejší zlepšení klinického průběhu ve srovnání s monoterapií. Zda děti s PAH reagují a snášejí kombinovanou léčbu lépe než monoterapii, nebylo studováno. Navíc, navzdory rostoucím zkušenostem se sekvenční terapií, jsou další léky přidávány až po klinickém zhoršení nebo selhání udržení schopnosti reagovat.
Farmakokinetika bude hodnocena během této studie, aby se určilo, zda hladiny léčiva nebo kompliance s léčbou ovlivňují výsledky v této kohortě. Kromě toho budou porovnány farmakokinetické údaje a související klinické odpovědi od účastníků mono- a duální terapie. Interakce mezi těmito látkami jsou dobře známé, přičemž bosentan snižuje hladiny sildenafilu. V důsledku toho budou hladiny sildenafilu během mono- a kombinované terapie dále definovány plánovanou farmakokinetikou v současném protokolu. Kromě posílení tohoto současného designu studie budou taková data tvořit základ pro optimalizaci použití těchto látek a potenciálních strategií pro úpravu dávkování v širším rozsahu klinické péče v budoucnu.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
- Children's Hospital Colorado
-
-
Florida
-
St. Petersburg, Florida, Spojené státy, 33701
- Johns Hopkins All Children's Hospital
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21287
- Johns Hopkins Medical Institutions
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
- Boston Children's Hospital
-
-
New York
-
New York, New York, Spojené státy, 10032
- Columbia University Medical Center
-
Valhalla, New York, Spojené státy, 10595
- New York Medical College
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77030
- Baylor College of Medicine
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Spojené státy, 98105
- Seattle Children's Hospital
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Spojené státy, 53226
- Medical College of Wisconsin
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Diagnóza prekapilární plicní hypertenze (PAH) srdeční katetrizací během předchozích 4 týdnů před screeningem definovaná jako: průměrný tlak v plicnici > 25 mmHg a/nebo index plicní vaskulární rezistence (PVRI) > 3 jednotky dřeva*m2; a plicní kapilární tlak v zaklínění (nebo levý ventrikulární koncový diastolický tlak) < nebo = 15 mmHg (k vyloučení významného podílu onemocnění levého srdce, které může komplikovat průběh a odpověď na terapii);
- Věk > nebo = 4 měsíce až < 18 let;
- Předměty by také měly splňovat následující 2 kritéria:
- Světové sympozium o plicní hypertenzi skupiny 1 nebo 3;
- Současné funkční třídy WHO II nebo III.
Kritéria vyloučení, Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude vyloučen z účasti v této studii:
- Neschopnost získat informovaný souhlas;
- Funkční třída IV WHO nebo přítomnost zjevného selhání pravého srdce (RV) se synkopou, cyanotickými záchvaty nebo systémovou hypotenzí;
- Průkaz difuzního nebo fokálního plicního žilního onemocnění, levostranné srdeční funkční onemocnění;
- Nenapravené vrozené srdeční onemocnění jiné než zjevné foramen ovale, jednotlivé komory nebo Eisenmengerův syndrom;
- Preexistující léčba PAH vestoje (blokáda kalciového kanálu, inhibitor fosfodiesterázy typu 5, antagonisté endotelinových receptorů nebo chronický prostanoid). To nemusí zahrnovat látky používané pro testování vazoreaktivity nebo pro akutní nebo periprocedurální stabilizaci. Veškerá předchozí léčba PAH musí být přerušena minimálně na sedm dní před zařazením do této studie. Bezpečnostní obavy týkající se vyhlídky na pauzu v terapii na vymývací období před zařazením do této studie budou upozorněny DSMB za účelem posouzení;
- Přerušení léčby antagonisty endotelinového receptoru (ERA) nebo inhibitory fosfodiesterázy-5 (PDE5i) v anamnéze z důvodu intolerance nebo bezpečnostních problémů;
- Známá přecitlivělost na zkoumané produkty, metabolity nebo pomocné látky přípravku;
- Těhotenství nebo kojení;
- Zdokumentovaná historie v lékařském záznamu nedodržování předchozích léčebných režimů do jednoho roku od screeningu;
- Nedávná (do 1 roku) historie zneužívání alkoholu nebo nezákonných drog;
- Účast na klinické studii zahrnující jiný hodnocený lék nebo zařízení do 4 týdnů;
- Komorbidity:
- poruchy léčené cyklosporinem A nebo glyburidem
- poruchy léčené inhibitory cytochromu (CYP3A) a betablokátory
- vrozená srdeční vada opravená do 6 měsíců od zařazení;+
- Laboratorní hodnoty vyloučení:
- laboratorní hodnota sérové alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartáttransaminázy (AST), která je > bilirubin (2xULN) při screeningové návštěvě
- laboratorní hodnota sérového bilirubinu, která je > bilirubin (1,5xULN) při screeningové návštěvě
- clearance kreatininu < 30 ml/min;
- Neschopnost dodržet všechny studijní postupy a dostupnost po dobu studia;
- věk < 4 měsíce nebo > 18 let (vezměte prosím na vědomí, že studijní subjekty, kterým je v době zápisu > nebo = 16 let, dosáhnou na konci studia zákonné plnoletosti a přechod do statusu dospělé osoby s formulářem souhlasu dospělé osoby bude plánované pro tyto předměty);
- Neschopnost užívat enterální léky;
- Neschopnost souhlasit s úvahami o životním stylu v průběhu studie; Pro subjekty s reprodukčním potenciálem, ty, které nechtějí nebo nemohou používat přijatelnou metodu antikoncepce během tohoto protokolu a po dobu čtyř týdnů poté;
- U žen s reprodukčním potenciálem, neschopnost používat vysoce účinnou formu antikoncepce po dobu jednoho měsíce před zahájením léčby studovaným lékem (všimněte si, že způsobilost může být obnovena po jednom měsíci používání vhodné antikoncepce).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Monoterapie se Sildenafil Group
monoterapie: monoterapie první linie (samotný sildenafil) – u pediatrických pacientů s PAH.
|
Subjekty budou randomizovány tak, aby dostávaly samotný sildenafil a podstoupí studijní postupy, jak je uvedeno v části 1.3.
Nebude existovat placebo skupina.
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Duo terapie se sildenafilem + Bosentan Group
duoterapie: porovnejte dvě léčebné strategie – kombinovaná léčba první linie (sildenafil a bosentan)
|
Subjekty budou randomizovány tak, aby dostávaly kombinovanou úvodní terapii sildenafilem a bosentanem a podstoupí studijní postupy, jak je uvedeno v části 1.3.
Nebude existovat placebo skupina.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna ve funkční třídě WHO (FC) Mono vs. Duální terapie
Časové okno: Výchozí stav, 12 měsíců
|
Existují čtyři funkční třídy WHO: Třída I: Plicní hypertenze bez následného omezení fyzické aktivity; Běžná fyzická aktivita nezpůsobuje nepřiměřenou dušnost nebo únavu, bolest na hrudi nebo téměř synkopu; Třída II: Plicní hypertenze vedoucí k mírnému omezení fyzické aktivity; Pohodlné v klidu; Běžná fyzická aktivita způsobuje nepřiměřenou dušnost nebo únavu nebo bolest na hrudi nebo téměř synkopu; Třída III: Plicní hypertenze vedoucí k výraznému omezení fyzické aktivity; Pohodlné v klidu; Menší než běžná fyzická aktivita způsobuje nepřiměřenou dušnost nebo únavu nebo bolest na hrudi nebo téměř synkopu; Třída IV: Plicní hypertenze vedoucí k neschopnosti vykonávat jakoukoli fyzickou aktivitu bez příznaků; Příznaky pravostranného srdečního selhání; Výrazné omezení fyzické aktivity; V klidu může být přítomna dušnost a/nebo únava; Nepohodlí. Toto bude hodnocení změny z jedné třídy do druhé na účastníka v každé větvi. |
Výchozí stav, 12 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Doba do klinického zhoršení (TTCW)
Časové okno: 24 měsíců
|
TTCW se stále více používá v multicentrických randomizovaných klinických studiích plicní hypertenze (PH) dospělých a bude v této studii použit k zachycení doby (ve dnech) od zařazení do studie po klinické zhoršení.
Progrese onemocnění bude definována jako zhoršení ve WHO FC a potřeba další terapie pro subjekty mladší 8 let.
Subjekty, které jsou starší 8 let, se budou pro tuto událost řídit kritérii pro dospělé - jak zhoršení FC WHO, tak více než 15% snížení vzdálenosti 6 minut chůze (MWD) od výchozí hodnoty.
TTCW je definován jako kompozit zahrnující progresi onemocnění, hospitalizaci pro zhoršení PH, přidání dalších prostanoidních terapií, Pottsův zkrat, transplantaci plic nebo síňovou septostomii a smrt ze všech příčin.
|
24 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Lewis Romer, MD, Johns Hopkins University
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Kardiovaskulární choroby
- Cévní onemocnění
- Nemoci dýchacích cest
- Plicní onemocnění
- Hypertenze
- Plicní arteriální hypertenze
- Hypertenze, plicní
- Sloučeniny síry
- Organické chemikálie
- Heterocyklické sloučeniny, 1 kruh
- Heterocyklické sloučeniny
- Heterocyklické sloučeniny, 2-prsten
- Heterocyklické sloučeniny, fúzované kroužek
- Uhlovodíky
- Uhlovodíky, cyklické
- Uhlovodíky, aromatické
- Amidy
- Puriny
- Pyrimidiny
- Deriváty benzenu
- Benzenesulfonamidy
- Sulfonamidy
- Sulfony
- Piperaziny
- Sildenafil citrát
- Bosentan
Další identifikační čísla studie
- IRB00300590
- UG3HL151458 (Grant/smlouva NIH USA)
- UH3HL151458 (Grant/smlouva NIH USA)
- 1U24TR001609 (Grant/smlouva NIH USA)
- 1U24TR004440 (Grant/smlouva NIH USA)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Tato studie bude provedena v souladu s následujícími zásadami a předpisy pro zveřejňování a sdílení dat:
Politika veřejného přístupu National Institutes of Health (NIH), která zajišťuje, že veřejnost má přístup k publikovaným výsledkům výzkumu financovaného NIH. Vyžaduje, aby vědci předkládali konečné recenzované rukopisy časopisů, které pocházejí z fondů NIH, do digitálního archivu PubMed Central po přijetí k publikaci.
Tato studie bude v souladu se zásadami sdílení dat a zásadami NIH pro šíření informací o klinických studiích financovaných NIH a pravidlem registrace a předkládání informací o výsledcích klinických studií. Jako taková bude tato studie registrována na ClinicalTrials.gov a informace o výsledcích z této studie budou zaslány na ClinicalTrials.gov. Kromě toho bude učiněn každý pokus o publikování výsledků v recenzovaných časopisech.
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .