Mono ou bithérapie pour l'hypertension artérielle pulmonaire pédiatrique (MoD)

Un essai pragmatique de phase III, randomisé, ouvert, visant à comparer l'innocuité et l'efficacité d'un traitement combiné de première ligne (sildénafil et bosentan) à une monothérapie de première ligne (sildénafil seul) chez des sujets pédiatriques avec des classes fonctionnelles II ou III de l'OMS et des lésions pulmonaires précapillaires hypertension du groupe 1 (HTAP causée par des maladies idiopathiques, héréditaires, des médicaments ou des toxines, une cardiopathie congénitale ou une maladie du tissu conjonctif) ou du groupe 3 (HTAP causée par une maladie pulmonaire ou une hypoxémie) selon le système de classification de l'OMS (Nice). L'hypertension pulmonaire précapillaire sera définie par des critères standard comme une pression artérielle pulmonaire moyenne supérieure à 25 mmHg et/ou un indice de résistance vasculaire pulmonaire (IRPV) > 3, ainsi qu'une pression capillaire pulmonaire (ou une pression télédiastolique ventriculaire gauche) ≤ 15 mmHg tel que déterminé par cathétérisme cardiaque.

Les sujets de l'étude seront suivis avec les évaluations et les diagnostics actuels des normes de soins, y compris les évaluations cliniques longitudinales, les déterminations de la classe fonctionnelle (FC), les niveaux en série du peptide natriurétique NT-pro-Brain (NT-proBNP) et l'échocardiographie. Les données de ces études seront analysées dans les installations centrales centrales qui seront utilisées par tous les sites d'étude participants.

Les paramètres cliniques sont au centre de cette étude. Cependant, une collecte de données supplémentaires est prévue à des fins exploratoires afin d'examiner le rôle potentiel de l'application future de nouveaux paramètres de résultats chez les enfants atteints d'HTAP (par exemple, la qualité de vie pédiatrique et l'actigraphie), comme décrit ci-dessous. Les chercheurs prévoient également de prélever des échantillons de sang, d'écouvillonnage et d'urine pour déterminer si des variations génomiques inhérentes ou de nouveaux biomarqueurs protéomiques seront associés à la réactivité clinique aux interventions au sein de la cohorte. Des échantillons biologiques seront obtenus pour tester davantage l'hypothèse selon laquelle les répondeurs thérapeutiques auront un profil génomique ou protéomique différent par rapport aux sujets qui ne répondent pas bien au traitement.

Les échantillons biologiques comprendront les éléments suivants :

1. Sang pour ADN, cellules mononucléaires du sang périphérique, plasma et sérum ; et
2. Tubes Paired Box Gene (PAXgene) pour les études d'ARN et de miARN ; et
3. Urine pour l'analyse de biomarqueurs.

Étant donné que le sildénafil et le bosentan ont des mécanismes d'action différents ciblant différentes voies intracellulaires, la thérapie combinée est une stratégie de traitement rationnelle pour les patients pédiatriques atteints d'HTAP. Des travaux antérieurs sur l'HTAP chez l'adulte suggèrent qu'une thérapie combinée avec des agents de plus longue durée ayant les mêmes mécanismes d'action peut entraîner une amélioration plus importante et plus soutenue de l'évolution clinique par rapport à la monothérapie. La question de savoir si les enfants atteints d'HTAP répondent et tolèrent mieux la thérapie combinée que la monothérapie n'a pas été étudiée. De plus, malgré une expérience croissante avec la thérapie séquentielle, des médicaments supplémentaires ne sont ajoutés qu'après une détérioration clinique ou une incapacité à maintenir la réactivité.

La pharmacocinétique sera évaluée au cours de cette étude afin de déterminer si les niveaux de médicament ou l'observance du traitement affectent les résultats dans cette cohorte. En outre, les données pharmacocinétiques et les réponses cliniques associées des participants à la monothérapie et à la bithérapie seront comparées. Les interactions entre ces agents sont bien connues, le bosentan diminuant les taux de sildénafil. En conséquence, les niveaux de sildénafil pendant la monothérapie et la thérapie combinée seront définis plus précisément par la pharmacocinétique prévue dans le protocole actuel. En plus de renforcer cette conception d'étude actuelle, ces données formeront une base pour optimiser l'utilisation de ces agents et des stratégies potentielles d'ajustements de dose dans le cadre plus large des soins cliniques à l'avenir.