Terapia Mono vs. Dupla para Hipertensão Arterial Pulmonar Pediátrica (MoD)
Kids MoD PAH Trial: Mono- vs. Duo-Terapia para Hipertensão Arterial Pulmonar Pediátrica
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Um estudo pragmático, randomizado, de fase III, aberto, para comparar a segurança e a eficácia da terapia combinada de primeira linha (sildenafil e bosentana) com a monoterapia de primeira linha (sildenafil sozinho) em pacientes pediátricos com classes funcionais II ou III da OMS e doença pulmonar pré-capilar hipertensão do Grupo 1 (HAP causada por doença idiopática, hereditária, drogas ou toxinas, doença cardíaca congênita ou doença do tecido conjuntivo) ou Grupo 3 (HAP causada por doença pulmonar ou hipoxemia) de acordo com o sistema de classificação da OMS (Nice). A hipertensão pulmonar pré-capilar será definida por critérios padrão como pressão média da artéria pulmonar acima de 25 mmHg e/ou índice de resistência vascular pulmonar (IRVP) > 3, bem como pressão capilar pulmonar (ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo) ≤ 15 mmHg conforme determinado por cateterismo cardíaco.
Os sujeitos do estudo serão acompanhados com o padrão atual de avaliações e diagnósticos de cuidados, incluindo avaliações clínicas longitudinais, determinações de classe funcional (FC), níveis seriados de NT-pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) e ecocardiografia. Os dados desses estudos serão analisados em instalações centrais que serão usadas por todos os locais de estudo participantes.
Os desfechos clínicos são o foco deste estudo. No entanto, a coleta de dados adicionais está planejada para fins exploratórios para examinar o papel potencial para aplicação futura de novas métricas de resultados em crianças com HAP (por exemplo, qualidade de vida pediátrica e actigrafia), conforme descrito abaixo. Os investigadores também planejam coletar amostras de sangue, zaragatoa e urina para determinar se variações genômicas inerentes ou novos biomarcadores proteômicos se associarão à capacidade de resposta clínica às intervenções dentro da coorte. Bio-espécimes serão obtidos para testar ainda mais a hipótese de que respondedores terapêuticos terão um perfil genômico ou proteômico diferente em comparação com indivíduos que não respondem bem à terapia.
Os bio-espécimes incluirão o seguinte:
- Sangue para DNA, células mononucleares do sangue periférico, plasma e soro; e
- Tubos emparelhados Box Gene (PAXgene) para estudos de RNA e miRNA; e
- Urina para análise de biomarcadores.
Como sildenafil e bosentana têm diferentes mecanismos de ação direcionados a diferentes vias intracelulares, a terapia combinada é uma estratégia de tratamento racional para pacientes pediátricos com HAP. Trabalhos anteriores em HAP em adultos sugerem que a terapia combinada com agentes de maior duração com os mesmos mecanismos de ação pode causar uma melhora maior e mais sustentada no curso clínico em comparação com a monoterapia. Ainda não foi estudado se as crianças com HAP respondem e toleram melhor a terapia combinada do que a monoterapia. Além disso, apesar de uma experiência crescente com terapia sequencial, medicamentos adicionais são adicionados somente após deterioração clínica ou falha em manter a resposta.
A farmacocinética será avaliada durante este estudo para determinar se os níveis de drogas ou a adesão à terapia afetam os resultados nesta coorte. Além disso, serão comparados os dados farmacocinéticos e as respostas clínicas relacionadas dos participantes da terapia mono e dupla. As interações entre esses agentes são bem conhecidas, em que bosentana diminui os níveis de sildenafil. Como resultado, os níveis de sildenafil durante a terapia mono e combinada serão definidos pela farmacocinética planejada no protocolo atual. Além de fortalecer este desenho de estudo atual, tais dados formarão uma base para otimizar o uso desses agentes e estratégias potenciais para ajustes de dose no escopo mais amplo de cuidados clínicos no futuro.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Children's Hospital Colorado
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Florida
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St. Petersburg, Florida, Estados Unidos, 33701
- Johns Hopkins All Children's Hospital
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
- Johns Hopkins Medical Institutions
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Boston Children's Hospital
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Columbia University Medical Center
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Valhalla, New York, Estados Unidos, 10595
- New York Medical College
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Baylor College of Medicine
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnósticos de hipertensão pulmonar pré-capilar (HAP) por cateterismo cardíaco nas 4 semanas anteriores à triagem, conforme definido por: pressão arterial pulmonar média > 25 mmHg e/ou índice de resistência vascular pulmonar (IRVP) > 3 unidades Wood*m2; e pressão capilar pulmonar (ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo) < ou = 15 mmHg (para descartar contribuições significativas de doença cardíaca esquerda que podem complicar o curso e a resposta à terapia);
- Idade > ou = 4 meses a < 18 anos;
- Os indivíduos também devem atender aos 2 critérios a seguir:
- Simpósio Mundial de Hipertensão Pulmonar Grupos 1 ou 3;
- Classes funcionais II ou III da OMS atuais.
Critérios de exclusão. Um indivíduo que atender a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:
- Incapacidade de obter consentimento informado;
- Classe Funcional IV da OMS, ou presença de insuficiência cardíaca direita (VD) manifesta com síncope, crises cianóticas ou hipotensão sistêmica;
- Evidência de doença venosa pulmonar difusa ou focal, doença cardíaca funcional do lado esquerdo;
- Doença cardíaca congênita não reparada, exceto forame oval patente, ventrículos únicos ou síndrome de Eisenmenger;
- Terapia pré-existente para HAP (bloqueio dos canais de cálcio, inibidor da fosfodiesterase tipo 5, antagonistas do receptor de endotelina ou prostanóide crônico). Isso não precisa incluir agentes usados para teste de vasorreatividade ou para estabilização aguda ou periprocedimento. Todas as terapias anteriores para HAP devem ser descontinuadas por um período mínimo de sete dias antes da inclusão neste estudo. Preocupações de segurança em relação à perspectiva de um hiato na terapia por um período de wash out antes da inscrição neste estudo serão levadas ao conhecimento do DSMB para julgamento;
- Histórico de descontinuação do tratamento com antagonistas dos receptores de endotelina (ERA) ou inibidores da fosfodiesterase-5 (PDE5i) devido à intolerância ou questões de segurança;
- Hipersensibilidade conhecida a produtos experimentais, metabólitos ou excipientes de formulação;
- Gravidez ou amamentação;
- Histórico documentado no prontuário médico de descumprimento de regimes médicos anteriores dentro de um ano da triagem;
- História recente (dentro de 1 ano) de abuso de álcool ou drogas ilícitas;
- Participação em um estudo clínico envolvendo outro medicamento ou dispositivo experimental dentro de 4 semanas;
- Comorbidades:
- distúrbios tratados com ciclosporina A ou gliburida
- distúrbios tratados com inibidores do citocromo (CYP3A) e bloqueadores beta
- doença cardíaca congênita reparada dentro de 6 meses após a inscrição;+
- Valores laboratoriais de exclusão:
- valor de laboratório de Alanina Aminotransferase (ALT) ou Aspartato Transaminase (AST) que é > bilirrubina (2xULN) na visita de triagem
- valor laboratorial de bilirrubina sérica que é > bilirrubina (1,5xULN) na consulta de triagem
- depuração de creatinina < 30 mL/min;
- Incapacidade de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo;
- idade < 4 meses ou > 18 anos (observe que os participantes do estudo com idade > ou = 16 anos no momento da inscrição atingirão a maioridade legal ao final do estudo e uma transição para o status de adulto com um formulário de consentimento adulto será planejado para essas disciplinas);
- Incapacidade de tomar medicação enteral;
- Incapacidade de concordar com as considerações de estilo de vida ao longo do estudo; Para indivíduos com potencial reprodutivo, aqueles que não desejam ou não podem usar um método anticoncepcional aceitável durante este protocolo e nas quatro semanas seguintes;
- Para participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo, incapacidade de usar uma forma altamente eficaz de contracepção por um mês antes do início do medicamento do estudo (observe que a elegibilidade pode ser restaurada após um mês do uso de contracepção apropriada).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Monoterapia com Grupo Sildenafil
monoterapia: monoterapia de primeira linha (apenas sildenafil) - em indivíduos pediátricos com HAP.
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Os indivíduos serão randomizados para receber apenas sildenafil e serão submetidos aos procedimentos do estudo conforme descrito na seção 1.3.
Não haverá um grupo placebo.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Grupo Duoterapia com Sildenafil + Bosentana
dupla terapia: comparar duas estratégias de tratamento - terapia combinada de primeira linha (sildenafil e bosentana)
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Os indivíduos serão randomizados para receber a terapia inicial combinada de sildenafil e bosentana e serão submetidos aos procedimentos do estudo conforme descrito na seção 1.3.
Não haverá um grupo placebo.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na classe funcional (CF) da OMS de terapia mono vs. terapia dupla
Prazo: Linha de base, 12 meses
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Existem quatro classes funcionais da OMS: Classe I: Hipertensão pulmonar sem conseqüente limitação da atividade física; A atividade física normal não causa dispnéia ou fadiga excessiva, dor torácica ou quase-síncope; Classe II: Hipertensão pulmonar resultando em leve limitação da atividade física; Confortável em repouso; A atividade física comum causa dispnéia ou fadiga indevidas, ou dor torácica ou quase síncope; Classe III: Hipertensão pulmonar resultando em limitação acentuada da atividade física; Confortável em repouso; Atividade física menor que a normal causa dispnéia ou fadiga excessiva, ou dor no peito ou quase síncope; Classe IV: Hipertensão pulmonar resultando em incapacidade de realizar qualquer atividade física sem sintomas; Sinais de insuficiência cardíaca direita; Limitação acentuada da atividade física; Dispnéia e/ou fadiga podem estar presentes em repouso; Desconforto. Esta será uma avaliação de uma mudança de uma classe para outra por participante em cada braço. |
Linha de base, 12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo para piora clínica (TTCW)
Prazo: 24 meses
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O TTCW tornou-se cada vez mais usado em ensaios clínicos randomizados multicêntricos de hipertensão pulmonar (HP) em adultos e será usado neste estudo para capturar o tempo (em dias) desde a inscrição no estudo até a piora clínica.
A progressão da doença será definida como a deterioração da FC da OMS e a necessidade de terapia adicional para indivíduos com menos de 8 anos de idade.
Indivíduos com mais de 8 anos de idade seguirão os critérios de adultos para esse evento - tanto a deterioração da FC da OMS quanto uma redução de mais de 15% na distância de caminhada de 6 minutos (MWD) a partir da linha de base.
TTCW é definido como um composto incluindo progressão da doença, hospitalização por piora da HP, adição de outras terapias com prostanóides, shunt de Potts, transplante de pulmão ou septostomia atrial e morte por todas as causas.
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Lewis Romer, MD, Johns Hopkins University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Hipertensão
- Hipertensão arterial pulmonar
- Hipertensão Pulmonar
- Compostos de enxofre
- Produtos químicos orgânicos
- Compostos heterocíclicos, 1 anel
- Compostos heterocíclicos
- Compostos heterocíclicos, 2 anel
- Compostos heterocíclicos, anel fundido
- Hidrocarbonetos
- Hidrocarbonetos, cíclicos
- Hidrocarbonetos, aromáticos
- Amidas
- Purinas
- Pirimidinas
- Derivados de benzeno
- Benzenésulfonamidas
- Sulfonamidas
- Sulfonas
- Piperazinas
- Citrato de sildenafil
- Bosentana
Outros números de identificação do estudo
- IRB00300590
- UG3HL151458 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- UH3HL151458 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- 1U24TR001609 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- 1U24TR004440 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Este estudo será conduzido de acordo com as seguintes políticas e regulamentos de publicação e compartilhamento de dados:
Política de acesso público do National Institutes of Health (NIH), que garante que o público tenha acesso aos resultados publicados de pesquisas financiadas pelo NIH. Ele exige que os cientistas enviem manuscritos de periódicos revisados por pares que surgem de fundos do NIH para o arquivo digital PubMed Central após a aceitação para publicação.
Este estudo cumprirá a Política de Compartilhamento de Dados do NIH e a Política de Disseminação de Informações de Ensaios Clínicos Financiados pelo NIH e a regra de Envio de Informações de Resultados e Registro de Ensaios Clínicos. Como tal, este estudo será registrado em ClinicalTrials.gov, e as informações sobre os resultados deste estudo serão enviadas para ClinicalTrials.gov. Além disso, todos os esforços serão feitos para publicar os resultados em periódicos revisados por pares.
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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