Mono vs. doppia terapia per l'ipertensione arteriosa polmonare pediatrica (MoD)
Sperimentazione PAH Kids MoD: terapia mono vs. duo per l'ipertensione arteriosa polmonare pediatrica
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Uno studio pragmatico di fase III, randomizzato, in aperto, per confrontare la sicurezza e l'efficacia della terapia di combinazione di prima linea (sildenafil e bosentan) con la monoterapia di prima linea (solo sildenafil) in soggetti pediatrici con classi funzionali II o III dell'OMS e polmonite precapillare ipertensione del Gruppo 1 (PAH causata da malattia idiopatica, ereditaria, da farmaci o tossine, cardiopatia congenita o malattia del tessuto connettivo) o Gruppo 3 (PAH causata da malattia polmonare o ipossiemia) secondo il sistema di classificazione dell'OMS (Nizza). L'ipertensione polmonare precapillare sarà definita da criteri standard come pressione arteriosa polmonare media superiore a 25 mmHg e/o indice di resistenza vascolare polmonare (PVRI) > 3, nonché pressione di incuneamento capillare polmonare (o pressione telediastolica del ventricolo sinistro) ≤ 15 mmHg come determinato mediante cateterizzazione cardiaca.
I soggetti dello studio saranno seguiti con l'attuale standard di valutazione e diagnostica delle cure, comprese le valutazioni cliniche longitudinali, le determinazioni della classe funzionale (FC), i livelli seriali di NT-pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) e l'ecocardiografia. I dati di questi studi saranno analizzati nelle strutture centrali centrali che saranno utilizzate da tutti i siti di studio partecipanti.
Gli endpoint clinici sono al centro di questo studio. Tuttavia, è prevista una raccolta di dati aggiuntivi a scopo esplorativo per esaminare il ruolo potenziale per l'applicazione futura di nuove metriche degli esiti nei bambini con PAH (ad es. QOL pediatrica e actigrafia), come descritto di seguito. I ricercatori hanno anche in programma di raccogliere campioni di sangue, tampone e urina per determinare se variazioni genomiche intrinseche o nuovi biomarcatori proteomici si assoceranno alla reattività clinica agli interventi all'interno della coorte. I campioni biologici saranno ottenuti per testare ulteriormente l'ipotesi che i responder terapeutici avranno un profilo genomico o proteomico diverso rispetto ai soggetti che non rispondono bene alla terapia.
I campioni biologici includeranno quanto segue:
- Sangue per DNA, cellule mononucleari del sangue periferico, plasma e siero; e
- Tubi Paired Box Gene (PAXgene) per studi su RNA e miRNA; e
- Urine per l'analisi dei biomarcatori.
Poiché il sildenafil e il bosentan hanno meccanismi d'azione diversi che mirano a percorsi intracellulari diversi, la terapia di combinazione è una strategia terapeutica razionale per i pazienti pediatrici con PAH. Il lavoro passato sulla PAH negli adulti suggerisce che la terapia di combinazione con agenti di durata più lunga con gli stessi meccanismi di azione può causare un miglioramento maggiore e più sostenuto nel decorso clinico rispetto alla monoterapia. Non è stato studiato se i bambini con PAH rispondano e tollerino la terapia di combinazione meglio della monoterapia. Inoltre, nonostante una crescente esperienza con la terapia sequenziale, ulteriori farmaci vengono aggiunti solo dopo il deterioramento clinico o l'incapacità di sostenere la risposta.
La farmacocinetica sarà valutata durante questo studio al fine di determinare se i livelli di farmaco o l'aderenza alla terapia influenzano i risultati in questa coorte. Inoltre, verranno confrontati i dati di farmacocinetica e le relative risposte cliniche dei partecipanti alla mono e alla doppia terapia. Le interazioni tra questi agenti sono ben note, per cui il bosentan riduce i livelli di sildenafil. Di conseguenza, i livelli di sildenafil durante la terapia mono e combinata saranno ulteriormente definiti dalla farmacocinetica pianificata nel protocollo attuale. Oltre a rafforzare l'attuale disegno dello studio, tali dati costituiranno una base per ottimizzare l'uso di questi agenti e le potenziali strategie per gli aggiustamenti della dose nell'ambito più ampio dell'assistenza clinica in futuro.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Colorado
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Aurora, Colorado, Stati Uniti, 80045
- Children's Hospital Colorado
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Florida
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St. Petersburg, Florida, Stati Uniti, 33701
- Johns Hopkins All Children's Hospital
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Stati Uniti, 21287
- Johns Hopkins Medical Institutions
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115
- Boston Children's Hospital
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New York
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New York, New York, Stati Uniti, 10032
- Columbia University Medical Center
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Valhalla, New York, Stati Uniti, 10595
- New York Medical College
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Stati Uniti, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
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Texas
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Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- Baylor College of Medicine
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Washington
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Seattle, Washington, Stati Uniti, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Stati Uniti, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Diagnosi di ipertensione polmonare precapillare (PAH) mediante cateterismo cardiaco nelle 4 settimane precedenti lo screening, come definito da: pressione arteriosa polmonare media > 25 mmHg e/o indice di resistenza vascolare polmonare (PVRI) > 3 unità di Wood*m2; e pressione di incuneamento capillare polmonare (o pressione telediastolica del ventricolo sinistro) < o = 15 mmHg (per escludere contributi significativi della malattia del cuore sinistro che possono complicare il decorso e la risposta alla terapia);
- Età > o = da 4 mesi a < 18 anni;
- I soggetti devono inoltre soddisfare i seguenti 2 criteri:
- Simposio mondiale sui gruppi di ipertensione polmonare 1 o 3;
- Classi funzionali OMS attuali II o III.
Criteri di esclusione, Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:
- Impossibilità di ottenere il consenso informato;
- Classe funzionale IV dell'OMS, o presenza di insufficienza conclamata di insufficienza cardiaca destra (RV) con sincope, periodi cianotici o ipotensione sistemica;
- Evidenza di malattia venosa polmonare diffusa o focale, malattia funzionale del cuore sinistro;
- Cardiopatie congenite non riparate diverse da forame ovale pervio, ventricoli singoli o sindrome di Eisenmenger;
- Terapia PAH in piedi preesistente (blocco dei canali del calcio, inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5, antagonisti del recettore dell'endotelina o prostanoidi cronici). Non è necessario includere gli agenti utilizzati per i test di vasoreattività o per la stabilizzazione acuta o periprocedurale. Tutte le precedenti terapie per la PAH devono essere interrotte per un minimo di sette giorni prima dell'arruolamento in questo studio. I problemi di sicurezza relativi alla prospettiva di una pausa nella terapia per un periodo di wash-out prima dell'arruolamento in questo studio saranno portati all'attenzione del DSMB per l'aggiudicazione;
- Storia di interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell'endotelina (ERA) o inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE5i) a causa di intolleranza o problemi di sicurezza;
- Ipersensibilità nota a prodotti sperimentali, metaboliti o eccipienti della formulazione;
- Gravidanza o allattamento;
- Anamnesi documentata nella cartella clinica di non conformità con precedenti regimi medici entro un anno dallo screening;
- Storia recente (entro 1 anno) di abuso di alcol o droghe illecite;
- Partecipazione a uno studio clinico che coinvolge un altro farmaco o dispositivo sperimentale entro 4 settimane;
- Comorbidità:
- disturbi trattati con ciclosporina A o gliburide
- disturbi trattati con inibitori del citocromo (CYP3A) e beta-bloccanti
- cardiopatia congenita riparata entro 6 mesi dall'arruolamento;+
- Valori di laboratorio di esclusione:
- valore di laboratorio di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST) > bilirubina (2xULN) alla visita di screening
- valore di laboratorio della bilirubina sierica > bilirubina (1,5xULN) alla visita di screening
- clearance della creatinina < 30 ml/min;
- Incapacità di rispettare tutte le procedure di studio e disponibilità per la durata dello studio;
- età < 4 mesi o > 18 anni (si prega di notare che i soggetti dello studio che hanno > o = 16 anni di età al momento dell'arruolamento raggiungeranno la maggiore età legale entro la fine dello studio e una transizione allo stato adulto con un modulo di consenso per adulti sarà previsto per tali soggetti);
- Incapacità di assumere farmaci enterali;
- Incapacità di accettare le considerazioni sullo stile di vita durante lo studio; Per i soggetti con potenziale riproduttivo, coloro che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante questo protocollo e per le quattro settimane successive;
- Per le partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo, incapacità di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace per il mese precedente all'inizio del farmaco in studio (si noti che l'idoneità può essere ripristinata dopo un mese dall'uso di un contraccettivo appropriato).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Monoterapia con Sildenafil Group
monoterapia: monoterapia di prima linea (solo sildenafil) - in soggetti pediatrici con PAH.
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I soggetti saranno randomizzati per ricevere sildenafil da solo e saranno sottoposti a procedure di studio come descritto nella sezione 1.3.
Non ci sarà un gruppo placebo.
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Duo Terapia con Sildenafil + Gruppo Bosentan
duo-terapia: confrontare due strategie terapeutiche - terapia di combinazione di prima linea (sildenafil e bosentan)
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I soggetti saranno randomizzati per ricevere una terapia di combinazione iniziale con sildenafil e bosentan e saranno sottoposti alle procedure dello studio come descritto nella sezione 1.3.
Non ci sarà un gruppo placebo.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Cambiamento nella classe funzionale (FC) dell'OMS di Mono vs. Dual Therapy
Lasso di tempo: Basale, 12 mesi
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Esistono quattro classi funzionali dell'OMS: Classe I: ipertensione polmonare senza conseguente limitazione dell'attività fisica; L'attività fisica ordinaria non causa dispnea o affaticamento eccessivo, né dolore toracico o quasi-sincope; Classe II: ipertensione polmonare con conseguente lieve limitazione dell'attività fisica; Confortevole a riposo; L'attività fisica ordinaria provoca dispnea o affaticamento indebiti, o dolore toracico o quasi sincope; Classe III: ipertensione polmonare con conseguente marcata limitazione dell'attività fisica; Confortevole a riposo; Un'attività fisica inferiore a quella ordinaria provoca dispnea o affaticamento indebiti, o dolore toracico o quasi sincope; Classe IV: ipertensione polmonare con conseguente incapacità di svolgere qualsiasi attività fisica senza sintomi; Segni di insufficienza cardiaca destra; Marcata limitazione dell'attività fisica; Dispnea e/o affaticamento possono essere presenti a riposo; Disagio. Questa sarà una valutazione di un cambiamento da una classe all'altra per partecipante in ogni braccio. |
Basale, 12 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tempo al peggioramento clinico (TTCW)
Lasso di tempo: 24 mesi
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Il TTCW è diventato sempre più utilizzato negli studi clinici multicentrici randomizzati sull'ipertensione polmonare (IP) negli adulti e sarà utilizzato in questo studio per catturare il tempo (in giorni) dall'arruolamento nello studio al peggioramento clinico.
La progressione della malattia sarà definita come il deterioramento della FC dell'OMS e la necessità di una terapia aggiuntiva per i soggetti di età inferiore a 8 anni.
I soggetti di età superiore a 8 anni seguiranno i criteri degli adulti per questo evento: sia il deterioramento dell'OMS FC sia una riduzione di oltre il 15% nella distanza percorsa in 6 minuti (MWD) rispetto al basale.
Il TTCW è definito come un composito che comprende la progressione della malattia, l'ospedalizzazione per peggioramento della IP, l'aggiunta di altre terapie farmacologiche prostanoidi, lo shunt di Potts, il trapianto di polmone o la settostomia atriale e la morte per tutte le cause.
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24 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Lewis Romer, MD, Johns Hopkins University
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattia cardiovascolare
- Malattie vascolari
- Malattie delle vie respiratorie
- Malattie polmonari
- Ipertensione
- Ipertensione arteriosa polmonare
- Ipertensione, polmonare
- Composti di zolfo
- Prodotti chimici organici
- Composti eterociclici, 1-anello
- Composti eterociclici
- Composti eterociclici, 2 anelli
- Composti eterociclici, anello fuso
- Idrocarburi
- Idrocarburi, ciclici
- Idrocarburi, aromatici
- Amides
- Purine
- Pirimidine
- Derivati di benzene
- Benzenesulfonamides
- Sulfonamidi
- Solfoni
- Piperazines
- Citrato di sildenafil
- Bosentan
Altri numeri di identificazione dello studio
- IRB00300590
- UG3HL151458 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- UH3HL151458 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- 1U24TR001609 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- 1U24TR004440 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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Descrizione del piano IPD
Questo studio sarà condotto in conformità con le seguenti politiche e regolamenti di pubblicazione e condivisione dei dati:
Politica di accesso pubblico del National Institutes of Health (NIH), che garantisce che il pubblico abbia accesso ai risultati pubblicati della ricerca finanziata dal NIH. Richiede agli scienziati di inviare all'archivio digitale PubMed Central manoscritti finali di riviste sottoposti a revisione paritaria che derivano dai fondi NIH dopo l'accettazione per la pubblicazione.
Questo studio rispetterà la politica e la politica di condivisione dei dati dell'NIH sulla diffusione delle informazioni sugli studi clinici finanziati dall'NIH e la regola sulla registrazione delle prove cliniche e sull'invio delle informazioni sui risultati. Pertanto, questo studio sarà registrato su ClinicalTrials.gov e le informazioni sui risultati di questo studio saranno inviate a ClinicalTrials.gov. Inoltre, verrà fatto ogni tentativo per pubblicare i risultati in riviste peer-reviewed.
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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