Vliv bariatrické chirurgie na farmakokinetickou studii simvastatinu a karvedilolu
3. února 2022 aktualizováno: Natalia Valadares de Moraes
Vliv bariatrické chirurgie Roux-en-Y na bypass žaludku (RYGB) na systémovou farmakologii: Jednodávková zkřížená farmakokinetická studie simvastatinu a karvedilolu.
Obezita postihuje více než 1 ze 3 dospělých v USA. Je běžně spojována se sníženou kvalitou života a komplikacemi, jako je metabolický syndrom, srdeční onemocnění, vysoký krevní tlak a poruchy spánku.
Žaludeční bypass, známý také jako Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), je jednou z nejběžnějších operací na snížení hmotnosti díky spolehlivému a dlouhodobému snížení hmotnosti a účinnému ústupu stavů spojených s obezitou.
Ačkoli byl dopad obezity na vstřebávání, distribuci, metabolismus a vylučování zdokumentován u několika léků, doporučení na etiketě nemusí brát v úvahu specifické podskupiny populace, zvláště morbidně obézní pacienty a obézní pacienty po bariatrické operaci.
Tato studie si klade za cíl prozkoumat vliv obezity a RYGB operace na kinetickou dispozici simvastatinu (studie A) a karvedilolu (studie B).
Přehled studie
Postavení
Zápis na pozvánku
Detailní popis
Studie probíhá a způsobilé subjekty jsou zařazovány po podepsání písemného informovaného souhlasu.
Účastníci výzkumu (n=120, celkem) zahrnují zdraví dobrovolníky [body mass index (BMI) ≤ 25 kg/m2], obézní [BMI > 30 kg/m2] a pacienty, kteří podstoupili operaci RYGB 6–60 měsíců před tímto výzkumným protokolem .
V den 1 dostanou účastníci jednorázovou perorální dávku 40 mg simvastatinu (studie A) nebo 25 mg racemického karvedilolu (studie B).
Pro farmakokinetickou analýzu se odebírají sériové vzorky krve až do 24 hodin.
U všech přihlášených účastníků jsou sledovány krevní testy (krevní obraz, glykémie nalačno, lipidový profil, sérový kreatinin, urea, gama-glutamyltransferáza, aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza).
Odebírají se také vzorky krve pro genotypizaci hlavních genetických polymorfismů spojených s farmakokinetikou karvedilolu nebo simvastatinu.
Metoprolol se používá jako sonda pro fenotypování CYP2D6 in vivo pouze pro účastníky výzkumu zařazené do studie B. Po perorálním podání metoprololu (2. den) se vzorky moči odebírají až 8 hodin po podání léku, aby se stanovil poměr metabolismu moči a-hydroxymetoprolol/metoprolol.
V rámci předoperačního hodnocení (obézní skupina) nebo pooperační kontroly (RYGB skupina) jsou obézní pacienti a pacienti po RYGB podrobeni digestivní endoskopii.
Zdraví účastníci nepodstoupí endoskopické vyšetření.
Protokol přípravy pro digestivní endoskopii zahrnuje: a) 8hodinové hladovění; b) 10% sprej lidokain (topický); c) perorální simethikon (75 mg/ml, 80 kapek); d) oxygenoterapie v závislosti na pacientovi (nosní katetr s O2 při 3 l/min); e) 0,02 až 0,03 mg/kg intravenózního midazolamu; f) 50 mg pethidinu.
Vzorek krve se odebírá 4 hodiny po intravenózním podání midazolamu pro in vivo fenotypizaci CYP3A4.
Během endoskopií se shromažďují biopsie duodena a jejuna za účelem zkoumané interindividuální variability související s perorální biologickou dostupností léku (pouze obézní a post-RYGB účastníci výzkumu).
Vzorky odebrané z trávicích biopsií budou použity k vývoji jednotlivých enteroidních mikrofluidních systémů.
In vivo fenotypizace enzymů metabolizujících léčiva a transportérů bude také hodnocena pomocí transkriptomu pomocí krevních vzorků.
Získaná data in vitro a in vivo budou kombinována za účelem vytvoření fyziologicky založených farmakokinetických modelů pro přesné dávkování u obézních pacientů a pacientů po RYGB.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Očekávaný)
120
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Florida
-
Orlando, Florida, Spojené státy, 32827
- University of Florida
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let až 65 let (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti obou pohlaví ve věku 18 až 65 let.
- Skupina zdravých dobrovolníků: index tělesné hmotnosti nižší nebo rovný 35 kg/mˆ2.
- Obézní skupina: index tělesné hmotnosti vyšší než 30 kg/mˆ2.
- Skupina po RYGB: pacienti, kteří dříve podstoupili bariatrický bypass žaludku Roux-en-Y (6-48 měsíců před studií).
Kritéria vyloučení:
- Těhotné a kojící pacientky.
- Pacienti se sérovým kreatininem vyšším než 1,5 mg/dl.
- Pacienti s předchozí změněnou koagulací.
- Pacienti s předchozí anamnézou rakoviny (v posledním roce).
- Pacienti s předchozí anamnézou přecitlivělosti na simvastatin nebo karvedilol.
- Pacienti, kteří užívali jakákoli antikoagulancia (heparin, nízkomolekulární heparin, aspirin, nesteroidní protizánětlivé léky).
- Pacienti, kteří užívali inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo P-glykoproteinu.
- Pro studii s karvedilolem: pacienti, kteří užívali inhibitory CYP2D6; pomalý metabolizátor fenotyp CYP2D6 a genotypovaný jako CYP2C9*3/*3.
- Pacienti, kteří nesouhlasí s pokračováním studie.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Simvastatin – zdraví dobrovolníci
Dospělí pacienti (18-65 let) s indexem tělesné hmotnosti < 25 kg/mˆ2 léčení jednorázovou perorální dávkou 40 mg simvastatinu pro analýzu Pk.
Vzorky krve odebrané pro krevní testy, genomickou a transkriptomickou analýzu
|
Sériové vzorky krve se odebírají v časech 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 a 24 hodin po podání léčiva pro hodnocení PK.
Metoprolol se používá jako sonda pro hodnocení aktivity CYP2D6.
Jedna dávka metoprololu 100 mg se podává perorálně.
Jedna dávka simvastatinu 40 mg se podává perorálně.
Ostatní jména:
Midazolam se používá jako sonda pro hodnocení aktivity CYP3A4.
Jedna dávka midazolamu 2 mg se podává intravenózně.
Ostatní jména:
U pacientů se provádí genotypizace na hlavní SNP na genech CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 a CYP2D6 pomocí vzorků krve
|
|
Aktivní komparátor: Carvedilol Study - Zdraví dobrovolníci
Dospělí pacienti (18-65 let) s indexem tělesné hmotnosti < 25 kg/mˆ2 léčení jednorázovou perorální dávkou 25 mg karvedilolu pro analýzu Pk.
Vzorky krve odebrané pro krevní testy, genomickou a transkriptomickou analýzu
|
Sériové vzorky krve se odebírají v časech 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 a 24 hodin po podání léčiva pro hodnocení PK.
Metoprolol se používá jako sonda pro hodnocení aktivity CYP2D6.
Jedna dávka metoprololu 100 mg se podává perorálně.
Midazolam se používá jako sonda pro hodnocení aktivity CYP3A4.
Jedna dávka midazolamu 2 mg se podává intravenózně.
Ostatní jména:
U pacientů se provádí genotypizace na hlavní SNP na genech CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 a CYP2D6 pomocí vzorků krve
Jedna dávka karvedilolu 25 mg se podává perorálně.
|
|
Aktivní komparátor: Simvastatin – obézní
Dospělí pacienti (18-65 let) s indexem tělesné hmotnosti > 30 kg/mˆ2 léčení jednorázovou perorální dávkou 40 mg simvastatinu pro analýzu Pk.
Vzorky krve odebrané pro krevní testy, genomickou a transkriptomickou analýzu.
|
Sériové vzorky krve se odebírají v časech 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 a 24 hodin po podání léčiva pro hodnocení PK.
Metoprolol se používá jako sonda pro hodnocení aktivity CYP2D6.
Jedna dávka metoprololu 100 mg se podává perorálně.
Jedna dávka simvastatinu 40 mg se podává perorálně.
Ostatní jména:
Midazolam se používá jako sonda pro hodnocení aktivity CYP3A4.
Jedna dávka midazolamu 2 mg se podává intravenózně.
Ostatní jména:
U pacientů se provádí genotypizace na hlavní SNP na genech CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 a CYP2D6 pomocí vzorků krve
Všichni pacienti s indikací k RYGB bariatrické operaci podstupují před a po operaci standardním protokolem endoskopii.
U obézních pacientů a pacientů po RYGB se pro transkriptomickou analýzu provádí trávicí biopsie
|
|
Aktivní komparátor: Studie karvedilolu - Obézní
Dospělí pacienti (18-65 let) s indexem tělesné hmotnosti > 30 kg/mˆ2 léčení jednorázovou perorální dávkou 25 mg karvedilolu pro analýzu Pk.
Vzorky krve odebrané pro krevní testy, genomickou a transkriptomickou analýzu.
|
Sériové vzorky krve se odebírají v časech 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 a 24 hodin po podání léčiva pro hodnocení PK.
Metoprolol se používá jako sonda pro hodnocení aktivity CYP2D6.
Jedna dávka metoprololu 100 mg se podává perorálně.
Midazolam se používá jako sonda pro hodnocení aktivity CYP3A4.
Jedna dávka midazolamu 2 mg se podává intravenózně.
Ostatní jména:
U pacientů se provádí genotypizace na hlavní SNP na genech CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 a CYP2D6 pomocí vzorků krve
Jedna dávka karvedilolu 25 mg se podává perorálně.
Všichni pacienti s indikací k RYGB bariatrické operaci podstupují před a po operaci standardním protokolem endoskopii.
U obézních pacientů a pacientů po RYGB se pro transkriptomickou analýzu provádí trávicí biopsie
|
|
Aktivní komparátor: Simvastatin - Post-RYGB
Dospělí pacienti (18-65 let) dříve podstoupili operaci RYGB léčenou jednou perorální dávkou 40 mg simvastatinu pro analýzu Pk.
Vzorky krve odebrané pro krevní testy, genomickou a transkriptomickou analýzu.
|
Sériové vzorky krve se odebírají v časech 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 a 24 hodin po podání léčiva pro hodnocení PK.
Metoprolol se používá jako sonda pro hodnocení aktivity CYP2D6.
Jedna dávka metoprololu 100 mg se podává perorálně.
Jedna dávka simvastatinu 40 mg se podává perorálně.
Ostatní jména:
Midazolam se používá jako sonda pro hodnocení aktivity CYP3A4.
Jedna dávka midazolamu 2 mg se podává intravenózně.
Ostatní jména:
U pacientů se provádí genotypizace na hlavní SNP na genech CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 a CYP2D6 pomocí vzorků krve
Všichni pacienti s indikací k RYGB bariatrické operaci podstupují před a po operaci standardním protokolem endoskopii.
U obézních pacientů a pacientů po RYGB se pro transkriptomickou analýzu provádí trávicí biopsie
|
|
Aktivní komparátor: Carvedilol - Post-RYGB
Dospělí pacienti (18-65 let) dříve podstoupili operaci RYGB léčenou jednou perorální dávkou 25 mg karvedilolu pro analýzu Pk.
Vzorky krve odebrané pro krevní testy, genomickou a transkriptomickou analýzu.
|
Sériové vzorky krve se odebírají v časech 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 a 24 hodin po podání léčiva pro hodnocení PK.
Metoprolol se používá jako sonda pro hodnocení aktivity CYP2D6.
Jedna dávka metoprololu 100 mg se podává perorálně.
Midazolam se používá jako sonda pro hodnocení aktivity CYP3A4.
Jedna dávka midazolamu 2 mg se podává intravenózně.
Ostatní jména:
U pacientů se provádí genotypizace na hlavní SNP na genech CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 a CYP2D6 pomocí vzorků krve
Jedna dávka karvedilolu 25 mg se podává perorálně.
Všichni pacienti s indikací k RYGB bariatrické operaci podstupují před a po operaci standardním protokolem endoskopii.
U obézních pacientů a pacientů po RYGB se pro transkriptomickou analýzu provádí trávicí biopsie
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Farmakokinetická analýza simvastatinu
Časové okno: Čas 0 až 24 hodin po podání jednorázové dávky simvastatinu.
|
Populační farmakokinetické modelování a simulace.
|
Čas 0 až 24 hodin po podání jednorázové dávky simvastatinu.
|
|
Farmakokinetická analýza karvedilolu
Časové okno: Od času 0 do 24 hodin po podání jednotlivé dávky karvedilolu
|
Populační farmakokinetické modelování a simulace.
|
Od času 0 do 24 hodin po podání jednotlivé dávky karvedilolu
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Fenotypizace CYP2D6 pomocí metoprololu jako zkušebního léku
Časové okno: Odběr vzorků moči od 0 do 8 hodin po podání metoprololu
|
Fenotyp CYP2D6 byl stanoven poměrem koncentrací metoprololu/alfa-hydroxymetoprololu v moči.
|
Odběr vzorků moči od 0 do 8 hodin po podání metoprololu
|
|
Fenotypizace CYP3A4 pomocí midazolamu jako zkušebního léku
Časové okno: 2. den: po podání midazolamu bude odebrán vzorek krve
|
Koncentrace midazolamu v plazmě bude stanovena chromatografickou analýzou
|
2. den: po podání midazolamu bude odebrán vzorek krve
|
|
Genotypizace hlavních SNP na genech CYP2C9, CYP2D6, ABCB1 a SLCO1B1
Časové okno: 1. den: vzorek krve bude odebrán ihned po vašem přihlášení do klinické výzkumné jednotky
|
Hlavní SNP na genech CYP2C9, CYP2D6, ABCB1 a SLCO1B1 budou hodnoceny pomocí RT-PCR
|
1. den: vzorek krve bude odebrán ihned po vašem přihlášení do klinické výzkumné jednotky
|
|
Transkriptomická analýza jaterních extracelulárních vezikul
Časové okno: 1. den: vzorek krve bude odebrán ihned po vašem přihlášení do klinické výzkumné jednotky
|
Hladiny exprese transportérů a enzymů budou kvantifikovány pomocí kvantitativní PCR v reálném čase
|
1. den: vzorek krve bude odebrán ihned po vašem přihlášení do klinické výzkumné jednotky
|
|
Transkriptomická analýza vzorků střev
Časové okno: Trávicí biopsie odebraná v druhý den protokolu výzkumu
|
Hladiny exprese transportérů a enzymů budou kvantifikovány pomocí kvantitativní PCR v reálném čase
|
Trávicí biopsie odebraná v druhý den protokolu výzkumu
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Wilson Salgado Junior, PhD, University of Sao Paulo
- Vrchní vyšetřovatel: Jose S dos Santos, PhD, University of Sao Paulo
- Vrchní vyšetřovatel: Natalia De Moraes, PhD, University of Florida
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
1. června 2019
Primární dokončení (Očekávaný)
1. srpna 2022
Dokončení studie (Očekávaný)
1. srpna 2023
Termíny zápisu do studia
První předloženo
29. června 2019
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
7. srpna 2019
První zveřejněno (Aktuální)
8. srpna 2019
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
8. února 2022
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
3. února 2022
Naposledy ověřeno
1. února 2022
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Fyziologické účinky léků
- Adrenergní beta-antagonisté
- Adrenergní antagonisté
- Adrenergní látky
- Neurotransmiterové látky
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Látky proti arytmii
- Antihypertenziva
- Vazodilatační činidla
- Depresiva centrálního nervového systému
- Autonomní agenti
- Agenti periferního nervového systému
- Inhibitory enzymů
- Anestetika, nitrožilní
- Anestetika, generále
- Anestetika
- Antimetabolity
- Ochranné prostředky
- Anticholesteremická činidla
- Hypolipidemická činidla
- Látky regulující lipidy
- Inhibitory hydroxymethylglutaryl-CoA reduktázy
- Uklidňující prostředky
- Psychotropní drogy
- Membránové transportní modulátory
- Hypnotika a sedativa
- Adjuvans, anestezie
- Prostředky proti úzkosti
- Modulátory GABA
- Agenti GABA
- Hormony a látky regulující vápník
- Blokátory vápníkových kanálů
- Antioxidanty
- Sympatolytika
- Antagonisté adrenergního beta-1 receptoru
- Antagonisté adrenergního alfa-1 receptoru
- Adrenergní alfa-antagonisté
- Midazolam
- Simvastatin
- Metoprolol
- Carvedilol
Další identifikační čísla studie
- RYGB_pk
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ano
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .