Impatto della chirurgia bariatrica sullo studio farmacocinetico di Simvastatina e Carvedilolo
3 febbraio 2022 aggiornato da: Natalia Valadares de Moraes
Impatto della chirurgia bariatrica di bypass gastrico Roux-en-Y (RYGB) sulla farmacologia del sistema: studio farmacocinetico cross-over a dose singola di simvastatina e carvedilolo.
L'obesità colpisce più di 1 adulto su 3 negli Stati Uniti. È comunemente associata a una ridotta qualità della vita e complicazioni come sindrome metabolica, malattie cardiache, ipertensione e disturbi del sonno.
Il bypass gastrico, noto anche come bypass gastrico Roux-en-Y (RYGB), è uno degli interventi chirurgici più comuni per la perdita di peso grazie alla perdita di peso affidabile e duratura e all'effettiva remissione delle condizioni associate all'obesità.
Sebbene l'impatto dell'obesità sull'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione sia stato documentato per diversi farmaci, le raccomandazioni sull'etichetta potrebbero non tenere conto di specifici sottogruppi di popolazione, in particolare pazienti con obesità patologica e pazienti obesi post-chirurgia bariatrica.
Questo studio mira a indagare l'impatto dell'obesità e della chirurgia RYGB sulla disposizione cinetica della simvastatina (Studio A) e del carvedilolo (Studio B).
Panoramica dello studio
Stato
Iscrizione su invito
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Lo studio è in corso e i soggetti idonei vengono arruolati dopo aver firmato un consenso informato scritto.
I partecipanti alla ricerca (n=120, in totale) includono volontari sani [indice di massa corporea (BMI) ≤ 25 kg/m2], obesi [BMI > 30 kg/m2] e pazienti sottoposti a chirurgia RYGB 6-60 mesi prima di questo protocollo di ricerca .
Il giorno 1, i partecipanti ricevono una singola dose orale di 40 mg di simvastatina (Studio A) o 25 mg di carvedilolo racemico (Studio B).
I campioni di sangue seriali vengono raccolti fino a 24 ore per l'analisi farmacocinetica.
Gli esami del sangue (emocromo, glicemia a digiuno, profilo lipidico, creatinina sierica, urea, gamma-glutamil transferasi, aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi) vengono monitorati per tutti i partecipanti iscritti.
Vengono inoltre raccolti campioni di sangue per la genotipizzazione dei principali polimorfismi genetici associati alla farmacocinetica del carvedilolo o della simvastatina.
Il metoprololo viene utilizzato come farmaco sonda per la fenotipizzazione in vivo del CYP2D6 solo per i partecipanti alla ricerca arruolati nello Studio B. Dopo la somministrazione orale di metoprololo (il giorno 2), i campioni di urina vengono raccolti fino a 8 ore dopo la somministrazione del farmaco per determinare il rapporto metabolico urinario α-idrossimetoprololo/metoprololo.
Nell'ambito della valutazione preoperatoria (gruppo obeso) o del follow-up postoperatorio (gruppo RYGB), i pazienti obesi e i pazienti post-RYGB vengono sottoposti a endoscopie digestive.
I partecipanti sani non saranno sottoposti a esame endoscopico.
Il protocollo di preparazione all'endoscopia digestiva prevede: a) digiuno di 8 ore; b) lidocaina spray al 10% (topica); c) simeticone orale (75 mg/ml, 80 gocce); d) ossigenoterapia a seconda del paziente (catetere nasale con O2 a 3 L/min); e) da 0,02 a 0,03 mg/kg di midazolam per via endovenosa; f) 50 mg di petidina.
Un campione di sangue viene raccolto 4 ore dopo la somministrazione endovenosa di midazolam per la fenotipizzazione del CYP3A4 in vivo.
Durante le endoscopie, vengono raccolte biopsie del duodeno e del digiuno per studiare la variabilità interindividuale correlata alla biodisponibilità orale del farmaco (solo partecipanti alla ricerca obesi e post-RYGB).
I campioni prelevati da biopsie digestive verranno utilizzati per sviluppare singoli sistemi microfluidici enteroidi.
La fenotipizzazione in vivo degli enzimi e dei trasportatori che metabolizzano i farmaci sarà inoltre valutata mediante trascrittoma utilizzando campioni di sangue.
I dati generati in vitro e in vivo saranno combinati per costruire modelli farmacocinetici su base fisiologica per il dosaggio di precisione nei pazienti obesi e post-RYGB.
Tipo di studio
Interventistico
Iscrizione (Anticipato)
120
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Luoghi di studio
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Florida
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Orlando, Florida, Stati Uniti, 32827
- University of Florida
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Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Da 18 anni a 65 anni (Adulto, Adulto più anziano)
Accetta volontari sani
No
Sessi ammissibili allo studio
Tutto
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti di entrambi i sessi con età compresa tra 18 e 65 anni.
- Gruppo volontari sani: indice di massa corporea inferiore o uguale a 35 kg/mˆ2.
- Gruppo di obesi: indice di massa corporea superiore a 30 kg/m².
- Gruppo post-RYGB: pazienti precedentemente sottoposti a chirurgia bariatrica di bypass gastrico Roux-en-Y (6-48 mesi prima dello studio).
Criteri di esclusione:
- Pazienti in gravidanza e in allattamento.
- Pazienti con creatinina sierica superiore a 1,5 mg/dL.
- Pazienti con precedente coagulazione alterata.
- Pazienti con precedente storia di cancro (nell'ultimo anno).
- Pazienti con precedente storia di ipersensibilità alla simvastatina o al carvedilolo.
- Pazienti che erano in uso di qualsiasi anticoagulante (eparina, eparina a basso peso molecolare, aspirina, farmaci antinfiammatori non steroidei).
- Pazienti che facevano uso di inibitori o induttori del CYP3A4 o della P-glicoproteina.
- Per lo studio con carvedilolo: pazienti che facevano uso di inibitori del CYP2D6; fenotipo di metabolizzatore lento di CYP2D6 e genotipizzato come CYP2C9*3/*3.
- Pazienti che non sono d'accordo nel continuare lo studio.
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Simvastatina - Volontari sani
Pazienti adulti (18-65 anni) con indice di massa corporea < 25 kg/m² trattati con una singola dose orale di 40 mg di simvastatina per l'analisi Pk.
Prelievi di sangue per esami del sangue, genomica e analisi trascrittomica
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I campioni di sangue seriali vengono raccolti ai tempi 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco per la valutazione PK.
Il metoprololo viene utilizzato come farmaco sonda per valutare l'attività del CYP2D6.
La dose singola di metoprololo 100 mg viene somministrata per via orale.
La singola dose di simvastatina 40 mg viene somministrata per via orale.
Altri nomi:
Midazolam viene utilizzato come farmaco sonda per valutare l'attività del CYP3A4.
Una singola dose di midazolam 2 mg viene somministrata per via endovenosa.
Altri nomi:
I pazienti vengono genotipizzati per il principale SNP sui geni CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 e CYP2D6 utilizzando campioni di sangue
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Comparatore attivo: Studio Carvedilol - Volontari sani
Pazienti adulti (18-65 anni) con indice di massa corporea < 25 kg/m² trattati con una singola dose orale di 25 mg di carvedilolo per l'analisi Pk.
Prelievi di sangue per esami del sangue, genomica e analisi trascrittomica
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I campioni di sangue seriali vengono raccolti ai tempi 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco per la valutazione PK.
Il metoprololo viene utilizzato come farmaco sonda per valutare l'attività del CYP2D6.
La dose singola di metoprololo 100 mg viene somministrata per via orale.
Midazolam viene utilizzato come farmaco sonda per valutare l'attività del CYP3A4.
Una singola dose di midazolam 2 mg viene somministrata per via endovenosa.
Altri nomi:
I pazienti vengono genotipizzati per il principale SNP sui geni CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 e CYP2D6 utilizzando campioni di sangue
La dose singola di carvedilolo 25 mg viene somministrata per via orale.
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Comparatore attivo: Simvastatina - Obesi
Pazienti adulti (18-65 anni) con indice di massa corporea > 30 kg/m² trattati con una singola dose orale di 40 mg di simvastatina per l'analisi Pk.
Prelievi di sangue per esami del sangue, genomica e analisi trascrittomica.
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I campioni di sangue seriali vengono raccolti ai tempi 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco per la valutazione PK.
Il metoprololo viene utilizzato come farmaco sonda per valutare l'attività del CYP2D6.
La dose singola di metoprololo 100 mg viene somministrata per via orale.
La singola dose di simvastatina 40 mg viene somministrata per via orale.
Altri nomi:
Midazolam viene utilizzato come farmaco sonda per valutare l'attività del CYP3A4.
Una singola dose di midazolam 2 mg viene somministrata per via endovenosa.
Altri nomi:
I pazienti vengono genotipizzati per il principale SNP sui geni CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 e CYP2D6 utilizzando campioni di sangue
Tutti i pazienti con indicazione alla chirurgia bariatrica RYGB vengono sottoposti a endoscopia prima e dopo l'intervento come protocollo standard.
La biopsia digestiva viene eseguita in pazienti obesi e post-RYGB per l'analisi trascrittomica
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Comparatore attivo: Studio Carvedilol - Obesi
Pazienti adulti (18-65 anni) con indice di massa corporea > 30 kg/m² trattati con una singola dose orale di 25 mg di carvedilolo per l'analisi Pk.
Prelievi di sangue per esami del sangue, genomica e analisi trascrittomica.
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I campioni di sangue seriali vengono raccolti ai tempi 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco per la valutazione PK.
Il metoprololo viene utilizzato come farmaco sonda per valutare l'attività del CYP2D6.
La dose singola di metoprololo 100 mg viene somministrata per via orale.
Midazolam viene utilizzato come farmaco sonda per valutare l'attività del CYP3A4.
Una singola dose di midazolam 2 mg viene somministrata per via endovenosa.
Altri nomi:
I pazienti vengono genotipizzati per il principale SNP sui geni CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 e CYP2D6 utilizzando campioni di sangue
La dose singola di carvedilolo 25 mg viene somministrata per via orale.
Tutti i pazienti con indicazione alla chirurgia bariatrica RYGB vengono sottoposti a endoscopia prima e dopo l'intervento come protocollo standard.
La biopsia digestiva viene eseguita in pazienti obesi e post-RYGB per l'analisi trascrittomica
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Comparatore attivo: Simvastatina - Post-RYGB
Pazienti adulti (18-65 anni) precedentemente sottoposti a chirurgia RYGB trattati con una singola dose orale di 40 mg di simvastatina per l'analisi Pk.
Prelievi di sangue per esami del sangue, genomica e analisi trascrittomica.
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I campioni di sangue seriali vengono raccolti ai tempi 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco per la valutazione PK.
Il metoprololo viene utilizzato come farmaco sonda per valutare l'attività del CYP2D6.
La dose singola di metoprololo 100 mg viene somministrata per via orale.
La singola dose di simvastatina 40 mg viene somministrata per via orale.
Altri nomi:
Midazolam viene utilizzato come farmaco sonda per valutare l'attività del CYP3A4.
Una singola dose di midazolam 2 mg viene somministrata per via endovenosa.
Altri nomi:
I pazienti vengono genotipizzati per il principale SNP sui geni CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 e CYP2D6 utilizzando campioni di sangue
Tutti i pazienti con indicazione alla chirurgia bariatrica RYGB vengono sottoposti a endoscopia prima e dopo l'intervento come protocollo standard.
La biopsia digestiva viene eseguita in pazienti obesi e post-RYGB per l'analisi trascrittomica
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Comparatore attivo: Carvedilolo - Post-RYGB
Pazienti adulti (18-65 anni) precedentemente sottoposti a chirurgia RYGB trattati con una singola dose orale di 25 mg di carvedilolo per l'analisi Pk.
Prelievi di sangue per esami del sangue, genomica e analisi trascrittomica.
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I campioni di sangue seriali vengono raccolti ai tempi 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco per la valutazione PK.
Il metoprololo viene utilizzato come farmaco sonda per valutare l'attività del CYP2D6.
La dose singola di metoprololo 100 mg viene somministrata per via orale.
Midazolam viene utilizzato come farmaco sonda per valutare l'attività del CYP3A4.
Una singola dose di midazolam 2 mg viene somministrata per via endovenosa.
Altri nomi:
I pazienti vengono genotipizzati per il principale SNP sui geni CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 e CYP2D6 utilizzando campioni di sangue
La dose singola di carvedilolo 25 mg viene somministrata per via orale.
Tutti i pazienti con indicazione alla chirurgia bariatrica RYGB vengono sottoposti a endoscopia prima e dopo l'intervento come protocollo standard.
La biopsia digestiva viene eseguita in pazienti obesi e post-RYGB per l'analisi trascrittomica
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Analisi farmacocinetica della simvastatina
Lasso di tempo: Tempo da 0 a 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose di simvastatina.
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Modellazione e simulazione farmacocinetica di popolazione.
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Tempo da 0 a 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose di simvastatina.
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Analisi farmacocinetica del carvedilolo
Lasso di tempo: Dal tempo 0 fino a 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose di carvedilolo
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Modellazione e simulazione farmacocinetica di popolazione.
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Dal tempo 0 fino a 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose di carvedilolo
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Fenotipizzazione del CYP2D6 utilizzando il metoprololo come farmaco sonda
Lasso di tempo: Campione di urina raccolto dal tempo 0 fino a 8 ore dopo la somministrazione di metoprololo
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Il fenotipo CYP2D6 è stato determinato dal rapporto di concentrazione urinaria metoprololo/alfa-idrossimetoprololo.
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Campione di urina raccolto dal tempo 0 fino a 8 ore dopo la somministrazione di metoprololo
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Fenotipizzazione del CYP3A4 utilizzando il midazolam come farmaco sonda
Lasso di tempo: Giorno 2: verrà prelevato un campione di sangue dopo la somministrazione di midazolam
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La concentrazione plasmatica di midazolam sarà determinata mediante analisi cromatografica
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Giorno 2: verrà prelevato un campione di sangue dopo la somministrazione di midazolam
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Genotipizzazione dei principali SNP sui geni CYP2C9, CYP2D6, ABCB1 e SLCO1B1
Lasso di tempo: Giorno 1: un campione di sangue verrà prelevato immediatamente dopo il check-in nell'unità di ricerca clinica
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I principali SNP sui geni CYP2C9, CYP2D6, ABCB1 e SLCO1B1 saranno valutati mediante RT-PCR
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Giorno 1: un campione di sangue verrà prelevato immediatamente dopo il check-in nell'unità di ricerca clinica
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Analisi trascrittomica delle vescicole extracellulari del fegato
Lasso di tempo: Giorno 1: un campione di sangue verrà prelevato immediatamente dopo il check-in nell'unità di ricerca clinica
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I livelli di espressione di trasportatori ed enzimi saranno quantificati mediante PCR quantitativa in tempo reale
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Giorno 1: un campione di sangue verrà prelevato immediatamente dopo il check-in nell'unità di ricerca clinica
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Analisi trascrittomica di campioni intestinali
Lasso di tempo: Biopsia digestiva raccolta nel secondo giorno del protocollo di ricerca
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I livelli di espressione di trasportatori ed enzimi saranno quantificati mediante PCR quantitativa in tempo reale
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Biopsia digestiva raccolta nel secondo giorno del protocollo di ricerca
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Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Wilson Salgado Junior, PhD, University of Sao Paulo
- Investigatore principale: Jose S dos Santos, PhD, University of Sao Paulo
- Investigatore principale: Natalia De Moraes, PhD, University of Florida
Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
1 giugno 2019
Completamento primario (Anticipato)
1 agosto 2022
Completamento dello studio (Anticipato)
1 agosto 2023
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
29 giugno 2019
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
7 agosto 2019
Primo Inserito (Effettivo)
8 agosto 2019
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
8 febbraio 2022
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
3 febbraio 2022
Ultimo verificato
1 febbraio 2022
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Effetti fisiologici delle droghe
- Beta-antagonisti adrenergici
- Antagonisti adrenergici
- Agenti adrenergici
- Agenti neurotrasmettitori
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antiaritmici
- Agenti antipertensivi
- Agenti vasodilatatori
- Depressori del sistema nervoso centrale
- Agenti autonomi
- Agenti del sistema nervoso periferico
- Inibitori enzimatici
- Anestetici, per via endovenosa
- Anestetici, Generale
- Anestetici
- Antimetaboliti
- Agenti protettivi
- Agenti anticolesteremici
- Agenti ipolipidemizzanti
- Agenti regolatori dei lipidi
- Inibitori dell'idrossimetilglutaril-CoA reduttasi
- Agenti tranquillanti
- Psicofarmaci
- Modulatori di trasporto a membrana
- Ipnotici e sedativi
- Adiuvanti, Anestesia
- Agenti anti-ansia
- Modulatori GABA
- Agenti GABA
- Ormoni e agenti regolatori del calcio
- Bloccanti dei canali del calcio
- Antiossidanti
- Simpaticolitici
- Antagonisti del recettore adrenergico beta-1
- Antagonisti del recettore adrenergico alfa-1
- Alfa-antagonisti adrenergici
- Midazolam
- Simvastatina
- Metoprololo
- Carvedilolo
Altri numeri di identificazione dello studio
- RYGB_pk
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Sì
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
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