Einfluss der bariatrischen Chirurgie auf die pharmakokinetische Studie von Simvastatin und Carvedilol

Die Studie ist noch nicht abgeschlossen und geeignete Probanden werden nach Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung aufgenommen. Zu den Forschungsteilnehmern (insgesamt n=120) gehören gesunde Freiwillige [Body-Mass-Index (BMI) ≤ 25 kg/m2], übergewichtige [BMI > 30 kg/m2] und Patienten, die sich 6-60 Monate vor diesem Forschungsprotokoll einer RYGB-Operation unterzogen haben . An Tag 1 erhalten die Teilnehmer eine orale Einzeldosis von 40 mg Simvastatin (Studie A) oder 25 mg racemisches Carvedilol (Studie B). Für die pharmakokinetische Analyse werden bis zu 24 h serielle Blutproben entnommen. Bluttests (Blutbild, Nüchternblutzucker, Lipidprofil, Serum-Kreatinin, Harnstoff, Gamma-Glutamyl-Transferase, Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase) werden für alle eingeschriebenen Teilnehmer überwacht. Blutproben werden auch zur Genotypisierung der wichtigsten genetischen Polymorphismen im Zusammenhang mit der Pharmakokinetik von Carvedilol oder Simvastatin entnommen. Metoprolol wird als Sondenmedikament für die CYP2D6-In-vivo-Phänotypisierung nur für Forschungsteilnehmer verwendet, die an Studie B teilnehmen. Nach der oralen Verabreichung von Metoprolol (am Tag 2) werden bis zu 8 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung Urinproben entnommen, um das Stoffwechselverhältnis im Urin zu bestimmen α-Hydroxymetoprolol/Metoprolol. Als Teil der präoperativen Untersuchung (fettleibige Gruppe) oder der postoperativen Nachsorge (RYGB-Gruppe) werden fettleibige Patienten und Patienten nach RYGB einer Verdauungsendoskopie unterzogen. Gesunde Teilnehmer werden nicht endoskopisch untersucht. Das Vorbereitungsprotokoll für die Verdauungsendoskopie umfasst: a) 8-stündiges Fasten; b) 10 % Lidocain-Spray (topisch); c) orales Simethicon (75 mg/ml, 80 Tropfen); d) Sauerstofftherapie je nach Patient (Nasenkatheter mit O2 bei 3 L/min); e) 0,02 bis 0,03 mg/kg intravenöses Midazolam; f) 50 mg Pethidin. Eine Blutprobe wird 4 Stunden nach der intravenösen Gabe von Midazolam für die in-vivo-CYP3A4-Phänotypisierung entnommen. Während der Endoskopien werden Zwölffingerdarm- und Jejunumbiopsien entnommen, um die interindividuelle Variabilität in Bezug auf die orale Bioverfügbarkeit des Arzneimittels zu untersuchen (nur adipöse und Post-RYGB-Forschungsteilnehmer). Aus Verdauungsbiopsien entnommene Proben werden zur Entwicklung individueller enteroider Mikrofluidiksysteme verwendet. Die In-vivo-Phänotypisierung von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen und Transportern wird auch durch Transkriptome unter Verwendung von Blutproben bewertet. Die generierten In-vitro- und In-vivo-Daten werden kombiniert, um physiologisch basierte pharmakokinetische Modelle für die Präzisionsdosierung bei adipösen und Post-RYGB-Patienten aufzubauen.