Impacto de la cirugía bariátrica en el estudio farmacocinético de simvastatina y carvedilol

El estudio está en curso y los sujetos elegibles se inscriben después de firmar un consentimiento informado por escrito. Los participantes de la investigación (n=120, en total) incluyen voluntarios sanos [índice de masa corporal (IMC) ≤ 25 kg/m2], obesos [IMC > 30 kg/m2] y pacientes que se sometieron a cirugía RYGB 6-60 meses antes de este protocolo de investigación . El día 1, los participantes reciben una dosis oral única de 40 mg de simvastatina (Estudio A) o 25 mg de carvedilol racémico (Estudio B). Se recogen muestras de sangre en serie hasta 24 h para el análisis farmacocinético. Se están monitoreando los análisis de sangre (hemograma, glucosa en sangre en ayunas, perfil de lípidos, creatinina sérica, urea, gamma-glutamil transferasa, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa) para todos los participantes inscritos. También se recogen muestras de sangre para el genotipado de los principales polimorfismos genéticos asociados a la farmacocinética del carvedilol o la simvastatina. El metoprolol se está utilizando como fármaco de prueba para el fenotipado in vivo de CYP2D6 solo para los participantes de la investigación inscritos en el Estudio B. Después de la administración oral de metoprolol (el día 2), se recolectan muestras de orina hasta 8 horas después de la administración del fármaco para determinar la proporción metabólica urinaria α-hidroxi metoprolol/metoprolol. Como parte de la evaluación prequirúrgica (grupo obesos) o seguimiento posquirúrgico (grupo RYGB), los pacientes obesos y post-RYGB son sometidos a endoscopias digestivas. Los participantes sanos no se someterán a un examen endoscópico. El protocolo de preparación para la endoscopia digestiva incluye: a) ayuno de 8 horas; b) lidocaína en aerosol al 10 % (tópica); c) simeticona oral (75 mg/ml, 80 gotas); d) oxigenoterapia según el paciente (sonda nasal con O2 a 3 L/min); e) 0,02 a 0,03 mg/kg de midazolam intravenoso; f) 50 mg de petidina. Se recoge una muestra de sangre 4 horas después del midazolam intravenoso para el fenotipado de CYP3A4 in vivo. Durante las endoscopias, se recolectan biopsias de duodeno y yeyuno para investigar la variabilidad interindividual relacionada con la biodisponibilidad oral del fármaco (solo participantes de investigación obesos y post-RYGB). Las muestras recolectadas de biopsias digestivas se utilizarán para desarrollar sistemas microfluídicos enteroides individuales. El fenotipado in vivo de enzimas y transportadores que metabolizan fármacos también se evaluará mediante transcriptomas utilizando muestras de sangre. Los datos in vitro e in vivo generados se combinarán para construir modelos farmacocinéticos basados ​​en la fisiología para la dosificación de precisión en pacientes obesos y post-RYGB.