Innvirkning av fedmekirurgi på farmakokinetisk studie av simvastatin og karvedilol
3. februar 2022 oppdatert av: Natalia Valadares de Moraes
Effekten av Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) Bariatric Surgery på systemfarmakologi: Enkeldose Cross-over Farmakokinetisk Studie av Simvastatin og Carvedilol.
Fedme rammer mer enn 1 av 3 voksne i USA. Det er ofte forbundet med redusert livskvalitet og komplikasjoner som metabolsk syndrom, hjertesykdom, høyt blodtrykk og søvnforstyrrelser.
Gastrisk bypass, også kjent som Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB), er en av de vanligste vekttapsoperasjonene på grunn av pålitelig og langvarig vekttap og effektiv remisjon av fedme-assosierte tilstander.
Selv om virkningen av fedme på absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse er dokumentert for flere legemidler, kan det hende at etikettanbefalinger ikke tar hensyn til spesifikke populasjonsundergrupper, spesielt sykelig overvektige pasienter og overvektige pasienter etter bariatrisk kirurgi.
Denne studien tar sikte på å undersøke effekten av fedme og RYGB-kirurgi på den kinetiske disposisjonen av simvastatin (studie A) og karvedilol (studie B).
Studieoversikt
Status
Påmelding etter invitasjon
Detaljert beskrivelse
Studiet pågår og kvalifiserte forsøkspersoner blir påmeldt etter å ha signert et skriftlig informert samtykke.
Forskningsdeltakere (n=120, totalt) inkluderer friske frivillige [kroppsmasseindeks (BMI) ≤ 25 kg/m2], overvektige [BMI > 30 kg/m2] og pasienter som gjennomgikk RYGB-operasjon 6-60 måneder før denne forskningsprotokollen .
På dag 1 får deltakerne en enkelt oral dose på 40 mg simvastatin (studie A) eller 25 mg racemisk karvedilol (studie B).
Serieblodprøver samles inn opptil 24 timer for den farmakokinetiske analysen.
Blodprøver (blodtelling, fastende blodsukker, lipidprofil, serumkreatinin, urea, gamma-glutamyltransferase, aspartataminotransferase og alaninaminotransferase) overvåkes for alle påmeldte deltakere.
Blodprøver blir også samlet inn for genotyping av de viktigste genetiske polymorfismer assosiert med karvedilol eller simvastatin farmakokinetikk.
Metoprolol brukes som et probemedikament for CYP2D6 in vivo-fenotyping kun for forskningsdeltakere som er registrert i studie B. Etter oral administrering av metoprolol (på dag 2) blir urinprøver samlet inn opptil 8 timer etter medikamentadministrering for å bestemme urinmetabolske forholdet α-hydroksymetoprolol/metoprolol.
Som en del av evalueringen før kirurgi (fedmegruppe) eller postoperativ oppfølging (RYGB-gruppen), underkastes overvektige pasienter og pasienter etter RYGB fordøyelsesendoskopier.
Friske deltakere vil ikke gjennomgå endoskopisk undersøkelse.
Forberedelsesprotokollen for fordøyelsesendoskopi inkluderer: a) 8-timers faste; b) 10 % spray lidokain (aktuelt); c) oral simetikon (75 mg/ml, 80 dråper); d) oksygenbehandling avhengig av pasienten (nesekateter med O2 ved 3 L/min); e) 0,02 til 0,03 mg/kg intravenøs midazolam; f) 50 mg petidin.
En blodprøve tas 4 timer etter intravenøs midazolam for in vivo CYP3A4-fenotyping.
Under endoskopiene blir biopsier fra tolvfingertarmen og jejunum samlet inn for å undersøke interindividuell variasjon relatert til oral biotilgjengelighet (bare overvektige og post-RYGB forskningsdeltakere).
Prøver samlet fra fordøyelsesbiopsier vil bli brukt til å utvikle individuelle enteroid mikrofluidiske systemer.
In vivo fenotyping av legemiddelmetaboliserende enzymer og transportører vil også bli vurdert ved transkriptom ved bruk av blodprøver.
De genererte in vitro- og in vivo-dataene vil bli kombinert for å bygge opp fysiologisk baserte farmakokinetiske modeller for presisjonsdosering hos overvektige og post-RYGB-pasienter.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Forventet)
120
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Florida
-
Orlando, Florida, Forente stater, 32827
- University of Florida
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år til 65 år (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter av begge kjønn med 18 til 65 år.
- Friske frivillige gruppe: kroppsmasseindeks lavere eller lik 35 kg/mˆ2.
- Overvektige gruppe: kroppsmasseindeks høyere enn 30 kg/mˆ2.
- Post-RYGB-gruppe: pasienter som tidligere har gjennomgått Roux-en-Y gastric bypass bariatrisk kirurgi (6-48 måneder før studien).
Ekskluderingskriterier:
- Gravide og ammende pasienter.
- Pasienter med serumkreatinin høyere enn 1,5 mg/dL.
- Pasienter med tidligere endret koagulasjon.
- Pasienter med tidligere krefthistorie (det siste året).
- Pasienter med tidligere overfølsomhet overfor simvastatin eller karvedilol.
- Pasienter som var i bruk av antikoagulantia (heparin, lavmolekylært heparin, aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler).
- Pasienter som var i bruk av CYP3A4- eller P-glykoprotein-hemmere eller -induktorer.
- For carvedilol studie: pasienter som var i bruk av CYP2D6-hemmere; dårlig metabolisator fenotype av CYP2D6 og genotypet som CYP2C9*3/*3.
- Pasienter som er uenige i å fortsette studien.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Simvastatin - Friske frivillige
Voksne pasienter (18-65 år) med kroppsmasseindeks < 25 kg/mˆ2 behandlet med en enkelt oral dose på 40 mg simvastatin for Pk-analyse.
Blodprøver samlet inn for blodprøver, genomikk og transkriptomisk analyse
|
Serieblodprøver blir tatt på tidspunktene 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 og 24 timer etter legemiddeladministrering for PK-evaluering.
Metoprolol brukes som probemedisin for å evaluere CYP2D6-aktivitet.
Enkeltdose metoprolol 100 mg administreres oralt.
Enkeltdose simvastatin 40 mg gis oralt.
Andre navn:
Midazolam brukes som probemedisin for å evaluere CYP3A4-aktivitet.
Enkeltdose midazolam 2 mg administreres intravenøst.
Andre navn:
Pasienter blir genotypet for hoved-SNP på CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 og CYP2D6 gener ved bruk av blodprøver
|
|
Aktiv komparator: Carvedilol-studie - Friske frivillige
Voksne pasienter (18-65 år) med kroppsmasseindeks < 25 kg/mˆ2 behandlet med en enkelt oral dose på 25 mg karvedilol for Pk-analyse.
Blodprøver samlet inn for blodprøver, genomikk og transkriptomisk analyse
|
Serieblodprøver blir tatt på tidspunktene 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 og 24 timer etter legemiddeladministrering for PK-evaluering.
Metoprolol brukes som probemedisin for å evaluere CYP2D6-aktivitet.
Enkeltdose metoprolol 100 mg administreres oralt.
Midazolam brukes som probemedisin for å evaluere CYP3A4-aktivitet.
Enkeltdose midazolam 2 mg administreres intravenøst.
Andre navn:
Pasienter blir genotypet for hoved-SNP på CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 og CYP2D6 gener ved bruk av blodprøver
Enkeltdose karvedilol 25 mg administreres oralt.
|
|
Aktiv komparator: Simvastatin - overvektig
Voksne pasienter (18-65 år) med kroppsmasseindeks > 30 kg/mˆ2 behandlet med en enkelt oral dose på 40 mg simvastatin for Pk-analyse.
Blodprøver samlet inn for blodprøver, genomikk og transkriptomisk analyse.
|
Serieblodprøver blir tatt på tidspunktene 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 og 24 timer etter legemiddeladministrering for PK-evaluering.
Metoprolol brukes som probemedisin for å evaluere CYP2D6-aktivitet.
Enkeltdose metoprolol 100 mg administreres oralt.
Enkeltdose simvastatin 40 mg gis oralt.
Andre navn:
Midazolam brukes som probemedisin for å evaluere CYP3A4-aktivitet.
Enkeltdose midazolam 2 mg administreres intravenøst.
Andre navn:
Pasienter blir genotypet for hoved-SNP på CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 og CYP2D6 gener ved bruk av blodprøver
Alle pasienter med indikasjon for RYGB fedmekirurgi gjennomgår endoskopi før og etter operasjonen som standard protokoll.
Fordøyelsesbiopsi blir utført hos overvektige og post-RYGB pasienter for transkriptomisk analyse
|
|
Aktiv komparator: Carvedilol studie - Overvekt
Voksne pasienter (18-65 år) med kroppsmasseindeks > 30 kg/mˆ2 behandlet med en enkelt oral dose på 25 mg karvedilol for Pk-analyse.
Blodprøver samlet inn for blodprøver, genomikk og transkriptomisk analyse.
|
Serieblodprøver blir tatt på tidspunktene 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 og 24 timer etter legemiddeladministrering for PK-evaluering.
Metoprolol brukes som probemedisin for å evaluere CYP2D6-aktivitet.
Enkeltdose metoprolol 100 mg administreres oralt.
Midazolam brukes som probemedisin for å evaluere CYP3A4-aktivitet.
Enkeltdose midazolam 2 mg administreres intravenøst.
Andre navn:
Pasienter blir genotypet for hoved-SNP på CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 og CYP2D6 gener ved bruk av blodprøver
Enkeltdose karvedilol 25 mg administreres oralt.
Alle pasienter med indikasjon for RYGB fedmekirurgi gjennomgår endoskopi før og etter operasjonen som standard protokoll.
Fordøyelsesbiopsi blir utført hos overvektige og post-RYGB pasienter for transkriptomisk analyse
|
|
Aktiv komparator: Simvastatin - Post-RYGB
Voksne pasienter (18-65 år) tidligere underkastet RYGB-kirurgi behandlet med en enkelt oral dose på 40 mg simvastatin for Pk-analyse.
Blodprøver samlet inn for blodprøver, genomikk og transkriptomisk analyse.
|
Serieblodprøver blir tatt på tidspunktene 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 og 24 timer etter legemiddeladministrering for PK-evaluering.
Metoprolol brukes som probemedisin for å evaluere CYP2D6-aktivitet.
Enkeltdose metoprolol 100 mg administreres oralt.
Enkeltdose simvastatin 40 mg gis oralt.
Andre navn:
Midazolam brukes som probemedisin for å evaluere CYP3A4-aktivitet.
Enkeltdose midazolam 2 mg administreres intravenøst.
Andre navn:
Pasienter blir genotypet for hoved-SNP på CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 og CYP2D6 gener ved bruk av blodprøver
Alle pasienter med indikasjon for RYGB fedmekirurgi gjennomgår endoskopi før og etter operasjonen som standard protokoll.
Fordøyelsesbiopsi blir utført hos overvektige og post-RYGB pasienter for transkriptomisk analyse
|
|
Aktiv komparator: Carvedilol - Post-RYGB
Voksne pasienter (18-65 år) som tidligere har vært gjennomgått RYGB-kirurgi behandlet med en enkelt oral dose på 25 mg karvedilol for Pk-analyse.
Blodprøver samlet inn for blodprøver, genomikk og transkriptomisk analyse.
|
Serieblodprøver blir tatt på tidspunktene 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 og 24 timer etter legemiddeladministrering for PK-evaluering.
Metoprolol brukes som probemedisin for å evaluere CYP2D6-aktivitet.
Enkeltdose metoprolol 100 mg administreres oralt.
Midazolam brukes som probemedisin for å evaluere CYP3A4-aktivitet.
Enkeltdose midazolam 2 mg administreres intravenøst.
Andre navn:
Pasienter blir genotypet for hoved-SNP på CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 og CYP2D6 gener ved bruk av blodprøver
Enkeltdose karvedilol 25 mg administreres oralt.
Alle pasienter med indikasjon for RYGB fedmekirurgi gjennomgår endoskopi før og etter operasjonen som standard protokoll.
Fordøyelsesbiopsi blir utført hos overvektige og post-RYGB pasienter for transkriptomisk analyse
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Farmakokinetisk analyse av simvastatin
Tidsramme: Tid 0 opptil 24 timer etter administrering av enkeltdose simvastatin.
|
Populasjonsfarmakokinetisk modellering og simulering.
|
Tid 0 opptil 24 timer etter administrering av enkeltdose simvastatin.
|
|
Farmakokinetisk analyse av karvedilol
Tidsramme: Fra tid 0 til 24 timer etter enkeltdose karvediloladministrasjon
|
Populasjonsfarmakokinetisk modellering og simulering.
|
Fra tid 0 til 24 timer etter enkeltdose karvediloladministrasjon
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
CYP2D6-fenotyping ved bruk av metoprolol som probemedikament
Tidsramme: Urinprøve tatt fra tidspunkt 0 opp til 8 timer etter administrering av metoprolol
|
CYP2D6-fenotypen ble bestemt av urinkonsentrasjonsforhold metoprolol/alfa-hydroksymetoprolol.
|
Urinprøve tatt fra tidspunkt 0 opp til 8 timer etter administrering av metoprolol
|
|
CYP3A4-fenotyping ved bruk av midazolam som probemedikament
Tidsramme: Dag 2: en blodprøve vil bli tatt etter midazolam administrering
|
Midazolam plasmakonsentrasjon vil bli bestemt ved kromatografisk analyse
|
Dag 2: en blodprøve vil bli tatt etter midazolam administrering
|
|
Genotyping av de viktigste SNP-ene på CYP2C9, CYP2D6, ABCB1 og SLCO1B1 gener
Tidsramme: Dag 1: en blodprøve vil bli tatt umiddelbart etter at du har sjekket inn i den kliniske forskningsenheten
|
De viktigste SNP-ene på CYP2C9, CYP2D6, ABCB1 og SLCO1B1 gener vil bli evaluert ved RT-PCR
|
Dag 1: en blodprøve vil bli tatt umiddelbart etter at du har sjekket inn i den kliniske forskningsenheten
|
|
Transkriptomisk analyse av ekstracellulære vesikler i leveren
Tidsramme: Dag 1: en blodprøve vil bli tatt umiddelbart etter at du har sjekket inn i den kliniske forskningsenheten
|
Ekspresjonsnivåer av transportører og enzymer vil bli kvantifisert ved sanntids kvantitativ PCR
|
Dag 1: en blodprøve vil bli tatt umiddelbart etter at du har sjekket inn i den kliniske forskningsenheten
|
|
Transkriptomisk analyse av tarmprøver
Tidsramme: Fordøyelsesbiopsi samlet i den andre dagen av forskningsprotokollen
|
Ekspresjonsnivåer av transportører og enzymer vil bli kvantifisert ved sanntids kvantitativ PCR
|
Fordøyelsesbiopsi samlet i den andre dagen av forskningsprotokollen
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Wilson Salgado Junior, PhD, University of Sao Paulo
- Hovedetterforsker: Jose S dos Santos, PhD, University of Sao Paulo
- Hovedetterforsker: Natalia De Moraes, PhD, University of Florida
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
1. juni 2019
Primær fullføring (Forventet)
1. august 2022
Studiet fullført (Forventet)
1. august 2023
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
29. juni 2019
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
7. august 2019
Først lagt ut (Faktiske)
8. august 2019
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
8. februar 2022
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
3. februar 2022
Sist bekreftet
1. februar 2022
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Adrenerge beta-antagonister
- Adrenerge antagonister
- Adrenerge midler
- Nevrotransmittere agenter
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-arytmimidler
- Antihypertensive midler
- Vasodilaterende midler
- Sentralnervesystemdepressiva
- Autonome agenter
- Agenter fra det perifere nervesystemet
- Enzymhemmere
- Anestesimidler, intravenøst
- Anestesimidler, general
- Bedøvelsesmidler
- Antimetabolitter
- Beskyttende agenter
- Antikolesteremiske midler
- Hypolipidemiske midler
- Lipidregulerende midler
- Hydroksymetylglutaryl-CoA-reduktasehemmere
- Beroligende midler
- Psykotropiske stoffer
- Membrantransportmodulatorer
- Hypnotika og beroligende midler
- Adjuvanser, anestesi
- Anti-angst midler
- GABA modulatorer
- GABA-agenter
- Kalsiumregulerende hormoner og midler
- Kalsiumkanalblokkere
- Antioksidanter
- Sympatolytika
- Adrenerge beta-1-reseptorantagonister
- Adrenerge alfa-1-reseptorantagonister
- Adrenerge alfa-antagonister
- Midazolam
- Simvastatin
- Metoprolol
- Carvedilol
Andre studie-ID-numre
- RYGB_pk
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .