Wpływ chirurgii bariatrycznej na badanie farmakokinetyczne symwastatyny i karwedylolu

Badanie jest w toku, a kwalifikujący się uczestnicy są włączani po podpisaniu pisemnej świadomej zgody. Uczestnicy badania (łącznie n=120) to zdrowi ochotnicy [wskaźnik masy ciała (BMI) ≤ 25 kg/m2], otyli [BMI > 30 kg/m2] oraz pacjenci, którzy przeszli operację RYGB 6-60 miesięcy przed niniejszym protokołem badawczym . Pierwszego dnia uczestnicy otrzymują pojedynczą dawkę doustną 40 mg symwastatyny (badanie A) lub 25 mg racemicznego karwedylolu (badanie B). Do analizy farmakokinetycznej pobiera się seryjne próbki krwi do 24 godzin. Badania krwi (liczba krwi, stężenie glukozy we krwi na czczo, profil lipidowy, kreatynina w surowicy, mocznik, gamma-glutamylotransferaza, aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa) są monitorowane dla wszystkich zapisanych uczestników. Pobiera się również próbki krwi w celu genotypowania głównych polimorfizmów genetycznych związanych z farmakokinetyką karwedilolu lub symwastatyny. Metoprolol jest stosowany jako lek sondujący do fenotypowania CYP2D6 in vivo tylko w przypadku uczestników badania włączonych do badania B. Po doustnym podaniu metoprololu (dnia 2) pobiera się próbki moczu do 8 godzin po podaniu leku w celu określenia wskaźnika metabolicznego w moczu α-hydroksymetoprolol/metoprolol. W ramach oceny przedoperacyjnej (grupa otyłych) lub obserwacji pooperacyjnej (grupa RYGB) pacjenci otyli oraz pacjenci po RYGB są poddawani endoskopii przewodu pokarmowego. Zdrowi uczestnicy nie będą poddawani badaniu endoskopowemu. Protokół przygotowania do endoskopii przewodu pokarmowego obejmuje: a) 8-godzinny post; b) 10% lidokaina w sprayu (miejscowo); c) symetykon doustny (75 mg/ml, 80 kropli); d) tlenoterapia w zależności od pacjenta (cewnik donosowy z O2 przy 3 l/min); e) 0,02 do 0,03 mg/kg dożylnego midazolamu; f) 50 mg petydyny. Próbkę krwi pobiera się 4 godziny po dożylnym podaniu midazolamu w celu fenotypowania CYP3A4 in vivo. Podczas endoskopii pobierane są biopsje dwunastnicy i jelita czczego w celu zbadania zmienności międzyosobniczej związanej z biodostępnością leku po podaniu doustnym (tylko osoby otyłe i osoby po RYGB). Próbki pobrane z biopsji przewodu pokarmowego zostaną wykorzystane do opracowania indywidualnych układów mikroprzepływowych enteroidów. Fenotypowanie in vivo enzymów i transporterów metabolizujących leki będzie również oceniane za pomocą transkryptomu przy użyciu próbek krwi. Wygenerowane dane in vitro i in vivo zostaną połączone w celu stworzenia fizjologicznych modeli farmakokinetycznych do precyzyjnego dawkowania u pacjentów otyłych i pacjentów po RYGB.