Impacto da cirurgia bariátrica no estudo farmacocinético da sinvastatina e do carvedilol

O estudo está em andamento e os indivíduos elegíveis são inscritos após a assinatura de um consentimento informado por escrito. Os participantes da pesquisa (n=120, no total) incluem voluntários saudáveis ​​[índice de massa corporal (IMC) ≤ 25 kg/m2], obesos [IMC > 30 kg/m2] e pacientes submetidos à cirurgia de RYGB 6-60 meses antes deste protocolo de pesquisa . No dia 1, os participantes receberam uma dose oral única de 40 mg de sinvastatina (Estudo A) ou 25 mg de carvedilol racêmico (Estudo B). Amostras seriadas de sangue são coletadas até 24 h para a análise farmacocinética. Exames de sangue (hemograma, glicemia de jejum, perfil lipídico, creatinina sérica, uréia, gama-glutamil transferase, aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase) estão sendo monitorados para todos os participantes inscritos. Também são coletadas amostras de sangue para genotipagem dos principais polimorfismos genéticos associados à farmacocinética do carvedilol ou sinvastatina. O metoprolol está sendo usado como uma droga sonda para fenotipagem in vivo do CYP2D6 apenas para participantes da pesquisa inscritos no Estudo B. Após a administração oral de metoprolol (no dia 2), amostras de urina estão sendo coletadas até 8 horas após a administração da droga para determinar a taxa metabólica urinária α-hidroxi metoprolol/metoprolol. Como parte da avaliação pré-operatória (grupo obeso) ou acompanhamento pós-operatório (grupo RYGB), pacientes obesos e pacientes pós-RYGB são submetidos a endoscopia digestiva. Participantes saudáveis ​​não serão submetidos a exame endoscópico. O protocolo de preparo para endoscopia digestiva inclui: a) jejum de 8 horas; b) lidocaína spray 10% (tópica); c) simeticone oral (75 mg/ml, 80 gotas); d) oxigenoterapia dependendo do paciente (cateter nasal com O2 a 3 L/min); e) 0,02 a 0,03 mg/kg de midazolam endovenoso; f) 50 mg de petidina. Uma amostra de sangue é coletada 4 h após midazolam intravenoso para fenotipagem in vivo do CYP3A4. Durante as endoscopias, biópsias de duodeno e jejuno estão sendo coletadas para investigar a variabilidade interindividual relacionada à biodisponibilidade oral de medicamentos (somente participantes da pesquisa obesos e pós-RYGB). Amostras coletadas de biópsias digestivas serão usadas para desenvolver sistemas microfluídicos enteroides individuais. A fenotipagem in vivo de enzimas e transportadores metabolizadores de drogas também será avaliada por transcriptoma usando amostras de sangue. Os dados in vitro e in vivo gerados serão combinados para construir modelos farmacocinéticos de base fisiológica para dosagem de precisão em pacientes obesos e pós-RYGB.