Impact de la chirurgie bariatrique sur l'étude pharmacocinétique de la simvastatine et du carvédilol

L'étude est en cours et les sujets éligibles sont recrutés après avoir signé un consentement éclairé écrit. Les participants à la recherche (n = 120, au total) comprennent des volontaires sains [indice de masse corporelle (IMC) ≤ 25 kg/m2], obèses [IMC > 30 kg/m2] et des patients ayant subi une chirurgie RYGB 6 à 60 mois avant ce protocole de recherche . Le jour 1, les participants reçoivent une dose orale unique de 40 mg de simvastatine (étude A) ou de 25 mg de carvédilol racémique (étude B). Des échantillons de sang en série sont prélevés jusqu'à 24 h pour l'analyse pharmacocinétique. Des tests sanguins (numération sanguine, glycémie à jeun, profil lipidique, créatinine sérique, urée, gamma-glutamyl transférase, aspartate aminotransférase et alanine amino transférase) sont surveillés pour tous les participants inscrits. Des échantillons sanguins sont également prélevés pour le génotypage des principaux polymorphismes génétiques associés à la pharmacocinétique du carvédilol ou de la simvastatine. Le métoprolol est utilisé comme médicament sonde pour le phénotypage in vivo du CYP2D6 uniquement pour les participants à la recherche inscrits à l'étude B. Après l'administration orale de métoprolol (le jour 2), des échantillons d'urine sont prélevés jusqu'à 8 heures après l'administration du médicament pour déterminer le rapport métabolique urinaire α-hydroxymétoprolol/métoprolol. Dans le cadre de l'évaluation préopératoire (groupe obèse) ou du suivi postopératoire (groupe RYGB), les patients obèses et les patients post-RYGB sont soumis à des endoscopies digestives. Les participants en bonne santé ne subiront pas d'examen endoscopique. Le protocole de préparation à l'endoscopie digestive comprend : a) un jeûne de 8 heures ; b) 10 % de lidocaïne en spray (topique) ; c) siméthicone orale (75 mg/ml, 80 gouttes) ; d) oxygénothérapie selon le patient (cathéter nasal avec O2 à 3 L/min) ; e) 0,02 à 0,03 mg/kg de midazolam intraveineux ; f) 50 mg de péthidine. Un échantillon de sang est prélevé 4 heures après l'administration intraveineuse de midazolam pour le phénotypage in vivo du CYP3A4. Au cours des endoscopies, des biopsies du duodénum et du jéjunum sont collectées pour étudier la variabilité interindividuelle liée à la biodisponibilité orale des médicaments (uniquement les participants à la recherche obèses et post-RYGB). Des échantillons prélevés à partir de biopsies digestives seront utilisés pour développer des systèmes microfluidiques entéroïdes individuels. Le phénotypage in vivo des enzymes et des transporteurs métabolisant les médicaments sera également évalué par transcriptome à partir d'échantillons sanguins. Les données in vitro et in vivo générées seront combinées pour construire des modèles pharmacocinétiques physiologiques pour un dosage de précision chez les patients obèses et post-RYGB.