Impact van bariatrische chirurgie op farmacokinetische studie van simvastatine en carvedilol

De studie is aan de gang en in aanmerking komende proefpersonen worden ingeschreven na ondertekening van een schriftelijke geïnformeerde toestemming. Onderzoeksdeelnemers (n=120, in totaal) omvatten gezonde vrijwilligers [body mass index (BMI) ≤ 25 kg/m2], obese [BMI > 30 kg/m2] en patiënten die RYGB-operatie 6-60 maanden voorafgaand aan dit onderzoeksprotocol hebben ondergaan . Op dag 1 krijgen de deelnemers een eenmalige orale dosis van 40 mg simvastatine (onderzoek A) of 25 mg racemisch carvedilol (onderzoek B). Seriële bloedmonsters worden tot 24 uur verzameld voor de farmacokinetische analyse. Bloedonderzoek (bloedbeeld, nuchtere bloedglucose, lipidenprofiel, serumcreatinine, ureum, gamma-glutamyltransferase, aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase) worden gecontroleerd voor alle ingeschreven deelnemers. Er worden ook bloedmonsters afgenomen voor genotypering van de belangrijkste genetische polymorfismen die verband houden met de farmacokinetiek van carvedilol of simvastatine. Metoprolol wordt alleen gebruikt als een probe-geneesmiddel voor CYP2D6 in vivo fenotypering voor onderzoeksdeelnemers die deelnamen aan onderzoek B. Na orale toediening van metoprolol (op dag 2) worden urinemonsters verzameld tot 8 uur na toediening van het geneesmiddel om de urinaire metabolische verhouding te bepalen α-hydroxymetoprolol/metoprolol. Als onderdeel van de pre-operatieve evaluatie (zwaarlijvige groep) of postoperatieve follow-up (RYGB-groep), worden zwaarlijvige patiënten en patiënten na RYGB onderworpen aan endoscopieën van het spijsverteringsstelsel. Gezonde deelnemers ondergaan geen endoscopisch onderzoek. Het voorbereidingsprotocol voor digestieve endoscopie omvat: a) 8 uur vasten; b) 10% spray lidocaïne (actueel); c) oraal simethicon (75 mg/ml, 80 druppels); d) zuurstoftherapie afhankelijk van de patiënt (neuskatheter met O2 van 3 l/min); e) 0,02 tot 0,03 mg/kg intraveneus midazolam; f) 50 mg pethidine. Een bloedmonster wordt 4 uur na intraveneus midazolam afgenomen voor in vivo CYP3A4-fenotypering. Tijdens de endoscopieën worden biopten van de twaalfvingerige darm en het jejunum verzameld om de interindividuele variabiliteit met betrekking tot de orale biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen te onderzoeken (alleen zwaarlijvige en post-RYGB-onderzoeksdeelnemers). Monsters die zijn verzameld uit spijsverteringsbiopten zullen worden gebruikt om individuele enteroïde microfluïdische systemen te ontwikkelen. In vivo fenotypering van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en transporters zal ook worden beoordeeld door transcriptoom met behulp van bloedmonsters. De gegenereerde in vitro- en in vivo-gegevens zullen worden gecombineerd om fysiologisch gebaseerde farmacokinetische modellen op te bouwen voor nauwkeurige dosering bij obese en post-RYGB-patiënten.