Влияние бариатрической хирургии на фармакокинетические исследования симвастатина и карведилола
3 февраля 2022 г. обновлено: Natalia Valadares de Moraes
Влияние бариатрической хирургии обходного желудочного анастомоза по Ру (RYGB) на системную фармакологию: перекрестное фармакокинетическое исследование однократной дозы симвастатина и карведилола.
Ожирением страдает более 1 из 3 взрослых в США. Оно обычно связано со снижением качества жизни и осложнениями, такими как метаболический синдром, болезни сердца, высокое кровяное давление и нарушения сна.
Обходной желудочный анастомоз, также известный как обходной желудочный анастомоз по Ру (RYGB), является одной из наиболее распространенных операций по снижению веса благодаря надежному и длительному снижению веса и эффективной ремиссии состояний, связанных с ожирением.
Хотя влияние ожирения на абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию было задокументировано для нескольких препаратов, рекомендации на этикетке могут не учитывать конкретные подгруппы населения, особенно пациентов с морбидным ожирением и пациентов с ожирением после бариатрической хирургии.
Это исследование направлено на изучение влияния ожирения и операции RYGB на кинетическую диспозицию симвастатина (исследование A) и карведилола (исследование B).
Обзор исследования
Статус
Запись по приглашению
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Исследование продолжается, и подходящие субъекты включаются в него после подписания письменного информированного согласия.
Участники исследования (всего n = 120) включают здоровых добровольцев [индекс массы тела (ИМТ) ≤ 25 кг/м2], страдающих ожирением [ИМТ > 30 кг/м2] и пациентов, перенесших операцию RYGB за 6–60 месяцев до этого протокола исследования. .
В первый день участники получают однократную пероральную дозу 40 мг симвастатина (исследование А) или 25 мг рацемического карведилола (исследование В).
Серийные образцы крови собирают до 24 часов для фармакокинетического анализа.
Анализы крови (количество крови, уровень глюкозы в крови натощак, профиль липидов, сывороточный креатинин, мочевина, гамма-глутамилтрансфераза, аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза) контролируются для всех зачисленных участников.
Образцы крови также собирают для генотипирования основных генетических полиморфизмов, связанных с фармакокинетикой карведилола или симвастатина.
Метопролол используется в качестве пробного препарата для фенотипирования CYP2D6 in vivo только для участников исследования, включенных в исследование B. После перорального приема метопролола (на 2-й день) образцы мочи собирают в течение 8 часов после введения препарата для определения коэффициента метаболизма мочи. α-гидроксиметопролол/метопролол.
В рамках предоперационной оценки (группа ожирения) или послеоперационного наблюдения (группа RYGB) пациенты с ожирением и пациенты после RYGB подвергаются пищеварительной эндоскопии.
Здоровые участники не будут проходить эндоскопическое обследование.
Протокол подготовки к эндоскопии пищеварительного тракта включает: а) 8-часовое голодание; б) 10% спрей лидокаина (местно); в) пероральный симетикон (75 мг/мл, 80 капель); г) оксигенотерапия в зависимости от больного (назальный катетер с О2 3 л/мин); д) 0,02–0,03 мг/кг мидазолама внутривенно; е) 50 мг петидина.
Образец крови собирают через 4 часа после внутривенного введения мидазолама для фенотипирования CYP3A4 in vivo.
Во время эндоскопии берутся биопсии двенадцатиперстной и тощей кишки для изучения межиндивидуальной вариабельности, связанной с пероральной биодоступностью препарата (только участники исследования с ожирением и после RYGB).
Образцы, полученные из пищеварительных биопсий, будут использованы для разработки индивидуальных энтероидных микрофлюидных систем.
In vivo фенотипирование ферментов и транспортеров, метаболизирующих лекарственные средства, также будет оцениваться с помощью транскриптома с использованием образцов крови.
Полученные данные in vitro и in vivo будут объединены для создания физиологически обоснованных фармакокинетических моделей для точного дозирования у пациентов с ожирением и пациентов после RYGB.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Ожидаемый)
120
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Florida
-
Orlando, Florida, Соединенные Штаты, 32827
- University of Florida
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 18 лет до 65 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Пациенты обоего пола от 18 до 65 лет.
- Группа здоровых добровольцев: индекс массы тела ниже или равен 35 кг/м².
- Группа ожирения: индекс массы тела выше 30 кг/м².
- Группа после RYGB: пациенты, ранее подвергшиеся бариатрической операции обходного желудочного анастомоза по Ру (6-48 месяцев до исследования).
Критерий исключения:
- Беременные и кормящие пациентки.
- Пациенты с сывороточным креатинином выше 1,5 мг/дл.
- Пациенты с ранее измененной коагуляцией.
- Пациенты с предшествующим онкологическим анамнезом (за последний год).
- Пациенты с гиперчувствительностью к симвастатину или карведилолу в анамнезе.
- Пациенты, которые принимали какие-либо антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярный гепарин, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты).
- Пациенты, принимавшие ингибиторы или индукторы CYP3A4 или Р-гликопротеина.
- Для исследования карведилола: пациенты, принимавшие ингибиторы CYP2D6; плохой метаболизатор фенотип CYP2D6 и генотип CYP2C9*3/*3.
- Пациенты, не согласные продолжать исследование.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Симвастатин - Здоровые добровольцы
Взрослые пациенты (18–65 лет) с индексом массы тела < 25 кг/м2, получавшие однократную пероральную дозу 40 мг симвастатина для анализа Pk.
Образцы крови, собранные для анализа крови, геномного и транскриптомного анализа
|
Серийные образцы крови собирают через 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 и 24 часа после введения препарата для оценки фармакокинетики.
Метопролол используется в качестве пробного препарата для оценки активности CYP2D6.
Разовая доза метопролола 100 мг вводится перорально.
Разовая доза симвастатина 40 мг вводится перорально.
Другие имена:
Мидазолам используется в качестве пробного препарата для оценки активности CYP3A4.
Разовая доза мидазолама 2 мг вводится внутривенно.
Другие имена:
Пациентов генотипируют по основным SNP по генам CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 и CYP2D6 с использованием образцов крови.
|
|
Активный компаратор: Исследование карведилола — здоровые добровольцы
Взрослые пациенты (18–65 лет) с индексом массы тела < 25 кг/м2, получавшие однократную пероральную дозу 25 мг карведилола для анализа Pk.
Образцы крови, собранные для анализа крови, геномного и транскриптомного анализа
|
Серийные образцы крови собирают через 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 и 24 часа после введения препарата для оценки фармакокинетики.
Метопролол используется в качестве пробного препарата для оценки активности CYP2D6.
Разовая доза метопролола 100 мг вводится перорально.
Мидазолам используется в качестве пробного препарата для оценки активности CYP3A4.
Разовая доза мидазолама 2 мг вводится внутривенно.
Другие имена:
Пациентов генотипируют по основным SNP по генам CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 и CYP2D6 с использованием образцов крови.
Разовая доза карведилола 25 мг вводится перорально.
|
|
Активный компаратор: Симвастатин - Ожирение
Взрослые пациенты (18–65 лет) с индексом массы тела > 30 кг/м2, получавшие однократную пероральную дозу 40 мг симвастатина для анализа Pk.
Образцы крови, собранные для анализов крови, геномики и транскриптомного анализа.
|
Серийные образцы крови собирают через 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 и 24 часа после введения препарата для оценки фармакокинетики.
Метопролол используется в качестве пробного препарата для оценки активности CYP2D6.
Разовая доза метопролола 100 мг вводится перорально.
Разовая доза симвастатина 40 мг вводится перорально.
Другие имена:
Мидазолам используется в качестве пробного препарата для оценки активности CYP3A4.
Разовая доза мидазолама 2 мг вводится внутривенно.
Другие имена:
Пациентов генотипируют по основным SNP по генам CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 и CYP2D6 с использованием образцов крови.
Все пациенты с показаниями к бариатрической хирургии RYGB проходят эндоскопию до и после операции по стандартному протоколу.
Пищеварительная биопсия проводится у пациентов с ожирением и пациентов после RYGB для транскриптомного анализа.
|
|
Активный компаратор: Исследование карведилола — ожирение
Взрослые пациенты (18–65 лет) с индексом массы тела > 30 кг/м2, получавшие однократную пероральную дозу 25 мг карведилола для анализа Pk.
Образцы крови, собранные для анализов крови, геномики и транскриптомного анализа.
|
Серийные образцы крови собирают через 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 и 24 часа после введения препарата для оценки фармакокинетики.
Метопролол используется в качестве пробного препарата для оценки активности CYP2D6.
Разовая доза метопролола 100 мг вводится перорально.
Мидазолам используется в качестве пробного препарата для оценки активности CYP3A4.
Разовая доза мидазолама 2 мг вводится внутривенно.
Другие имена:
Пациентов генотипируют по основным SNP по генам CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 и CYP2D6 с использованием образцов крови.
Разовая доза карведилола 25 мг вводится перорально.
Все пациенты с показаниями к бариатрической хирургии RYGB проходят эндоскопию до и после операции по стандартному протоколу.
Пищеварительная биопсия проводится у пациентов с ожирением и пациентов после RYGB для транскриптомного анализа.
|
|
Активный компаратор: Симвастатин - после RYGB
Взрослые пациенты (18-65 лет), ранее перенесшие операцию RYGB, получали однократную пероральную дозу 40 мг симвастатина для анализа Pk.
Образцы крови, собранные для анализов крови, геномики и транскриптомного анализа.
|
Серийные образцы крови собирают через 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 и 24 часа после введения препарата для оценки фармакокинетики.
Метопролол используется в качестве пробного препарата для оценки активности CYP2D6.
Разовая доза метопролола 100 мг вводится перорально.
Разовая доза симвастатина 40 мг вводится перорально.
Другие имена:
Мидазолам используется в качестве пробного препарата для оценки активности CYP3A4.
Разовая доза мидазолама 2 мг вводится внутривенно.
Другие имена:
Пациентов генотипируют по основным SNP по генам CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 и CYP2D6 с использованием образцов крови.
Все пациенты с показаниями к бариатрической хирургии RYGB проходят эндоскопию до и после операции по стандартному протоколу.
Пищеварительная биопсия проводится у пациентов с ожирением и пациентов после RYGB для транскриптомного анализа.
|
|
Активный компаратор: Карведилол - пост-RYGB
Взрослые пациенты (18-65 лет), ранее перенесшие операцию RYGB, получали однократную пероральную дозу 25 мг карведилола для анализа Pk.
Образцы крови, собранные для анализов крови, геномики и транскриптомного анализа.
|
Серийные образцы крови собирают через 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 и 24 часа после введения препарата для оценки фармакокинетики.
Метопролол используется в качестве пробного препарата для оценки активности CYP2D6.
Разовая доза метопролола 100 мг вводится перорально.
Мидазолам используется в качестве пробного препарата для оценки активности CYP3A4.
Разовая доза мидазолама 2 мг вводится внутривенно.
Другие имена:
Пациентов генотипируют по основным SNP по генам CYP2C9, ABCB1, SLCO1B1 и CYP2D6 с использованием образцов крови.
Разовая доза карведилола 25 мг вводится перорально.
Все пациенты с показаниями к бариатрической хирургии RYGB проходят эндоскопию до и после операции по стандартному протоколу.
Пищеварительная биопсия проводится у пациентов с ожирением и пациентов после RYGB для транскриптомного анализа.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Фармакокинетический анализ симвастатина
Временное ограничение: Время от 0 до 24 часов после введения однократной дозы симвастатина.
|
Популяционное фармакокинетическое моделирование и симуляция.
|
Время от 0 до 24 часов после введения однократной дозы симвастатина.
|
|
Фармакокинетический анализ карведилола
Временное ограничение: От времени 0 до 24 часов после однократного приема карведилола
|
Популяционное фармакокинетическое моделирование и симуляция.
|
От времени 0 до 24 часов после однократного приема карведилола
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Фенотипирование CYP2D6 с использованием метопролола в качестве пробного препарата
Временное ограничение: Образцы мочи, собранные в период от 0 до 8 часов после введения метопролола.
|
Фенотип CYP2D6 определяли по соотношению концентраций метопролола/альфа-гидроксиметопролола в моче.
|
Образцы мочи, собранные в период от 0 до 8 часов после введения метопролола.
|
|
Фенотипирование CYP3A4 с использованием мидазолама в качестве пробного препарата
Временное ограничение: День 2: образец крови будет взят после введения мидазолама.
|
Концентрация мидазолама в плазме будет определяться хроматографическим анализом.
|
День 2: образец крови будет взят после введения мидазолама.
|
|
Генотипирование основных SNP по генам CYP2C9, CYP2D6, ABCB1 и SLCO1B1
Временное ограничение: День 1: образец крови будет взят сразу после вашей регистрации в отделении клинических исследований.
|
Основные SNP в генах CYP2C9, CYP2D6, ABCB1 и SLCO1B1 будут оцениваться с помощью RT-PCR.
|
День 1: образец крови будет взят сразу после вашей регистрации в отделении клинических исследований.
|
|
Транскриптомный анализ внеклеточных везикул печени
Временное ограничение: День 1: образец крови будет взят сразу после вашей регистрации в отделении клинических исследований.
|
Уровни экспрессии транспортеров и ферментов будут количественно определены с помощью количественной ПЦР в реальном времени.
|
День 1: образец крови будет взят сразу после вашей регистрации в отделении клинических исследований.
|
|
Транскриптомный анализ образцов кишечника
Временное ограничение: Пищеварительная биопсия, собранная на второй день протокола исследования.
|
Уровни экспрессии транспортеров и ферментов будут количественно определены с помощью количественной ПЦР в реальном времени.
|
Пищеварительная биопсия, собранная на второй день протокола исследования.
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Wilson Salgado Junior, PhD, University of Sao Paulo
- Главный следователь: Jose S dos Santos, PhD, University of Sao Paulo
- Главный следователь: Natalia De Moraes, PhD, University of Florida
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
1 июня 2019 г.
Первичное завершение (Ожидаемый)
1 августа 2022 г.
Завершение исследования (Ожидаемый)
1 августа 2023 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
29 июня 2019 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
7 августа 2019 г.
Первый опубликованный (Действительный)
8 августа 2019 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
8 февраля 2022 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
3 февраля 2022 г.
Последняя проверка
1 февраля 2022 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Физиологические эффекты лекарств
- Адренергические бета-антагонисты
- Адренергические антагонисты
- Адренергические агенты
- Нейротрансмиттерные агенты
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Антиаритмические агенты
- Антигипертензивные агенты
- Сосудорасширяющие агенты
- Депрессанты центральной нервной системы
- Автономные агенты
- Агенты периферической нервной системы
- Ингибиторы ферментов
- Анестетики внутривенные
- Анестетики, Общие
- Анестетики
- Антиметаболиты
- Защитные агенты
- Антихолестеринемические агенты
- Гиполипидемические агенты
- Агенты, регулирующие уровень липидов
- Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы
- Успокоительные агенты
- Психотропные препараты
- Модуляторы мембранного транспорта
- Снотворные и седативные средства
- Адъюванты, Анестезия
- Противотревожные агенты
- Модуляторы ГАМК
- Агенты ГАМК
- Кальций-регулирующие гормоны и агенты
- Блокаторы кальциевых каналов
- Антиоксиданты
- Симпатолитики
- Антагонисты адренергических бета-1 рецепторов
- Антагонисты адренергических альфа-1 рецепторов
- Адренергические альфа-антагонисты
- Мидазолам
- Симвастатин
- Метопролол
- Карведилол
Другие идентификационные номера исследования
- RYGB_pk
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .