Inverkan av bariatrisk kirurgi på farmakokinetisk studie av simvastatin och karvedilol

Studien pågår och behöriga försökspersoner registreras efter att ha undertecknat ett skriftligt informerat samtycke. Forskningsdeltagare (n=120, totalt) inkluderar friska frivilliga [kroppsmassaindex (BMI) ≤ 25 kg/m2], fetma [BMI > 30 kg/m2] och patienter som genomgick RYGB-operation 6-60 månader före detta forskningsprotokoll . På dag 1 får deltagarna en oral engångsdos på 40 mg simvastatin (studie A) eller 25 mg racemisk karvedilol (studie B). Seriella blodprover tas upp till 24 timmar för den farmakokinetiska analysen. Blodprov (blodvärde, fasteblodsocker, lipidprofil, serumkreatinin, urea, gamma-glutamyltransferas, aspartataminotransferas och alaninaminotransferas) övervakas för alla inskrivna deltagare. Blodprover samlas också in för genotypning av de huvudsakliga genetiska polymorfismerna associerade med karvedilol eller simvastatins farmakokinetik. Metoprolol används som ett sondläkemedel för CYP2D6 in vivo fenotypning endast för forskningsdeltagare som är inskrivna i studie B. Efter oral administrering av metoprolol (dag 2) samlas urinprover upp till 8 timmar efter läkemedelsadministrering för att bestämma urinmetaboliska förhållandet a-hydroximetoprolol/metoprolol. Som en del av utvärderingen före operationen (överviktsgrupp) eller uppföljningen efter operationen (RYGB-gruppen), underkastas överviktiga patienter och patienter efter RYGB matsmältningsendoskopier. Friska deltagare kommer inte att genomgå endoskopisk undersökning. Förberedelseprotokollet för matsmältningsendoskopi inkluderar: a) 8 timmars fasta; b) 10 % spraylidokain (topiskt); c) oral simetikon (75 mg/ml, 80 droppar); d) syrgasbehandling beroende på patienten (näskateter med O2 vid 3 l/min); e) 0,02 till 0,03 mg/kg intravenöst midazolam; f) 50 mg petidin. Ett blodprov tas 4 timmar efter intravenös midazolam för in vivo CYP3A4-fenotypning. Under endoskopierna samlas biopsier från tolvfingertarmen och jejunum för att undersöka interindividuell variation relaterad till läkemedels oral biotillgänglighet (endast överviktiga och post-RYGB forskningsdeltagare). Prover som samlas in från matsmältningsbiopsier kommer att användas för att utveckla individuella enteroidmikrofluidiska system. In vivo-fenotypning av läkemedelsmetaboliserande enzymer och transportörer kommer också att bedömas genom transkriptom med hjälp av blodprover. De genererade in vitro- och in vivo-data kommer att kombineras för att bygga upp fysiologiskt baserade farmakokinetiska modeller för precisionsdosering till överviktiga och post-RYGB-patienter.