Studio sull'incremento della dose e sull'efficacia nei pazienti LAE001/Prednisone più Afuresertib con m-CRPC

Criterio di inclusione:

1. I pazienti, maschi ≥18 anni di età, devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto.
2. I pazienti devono avere evidenza istologica o citologica documentata di adenocarcinoma della prostata (esclusa la differenziazione neuroendocrina o l'istologia a piccole cellule).
3. I pazienti devono avere evidenza radiografica di malattia metastatica per mCRPC sulla base delle "Linee guida dell'American Urological Association for Prostate Cancer" prima dell'arruolamento nello studio. (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistant11 orientamento)

4. Per il test di stato PTEN e PIK3CA/AKT:

   Fase I: il test di stato PTEN/PIK3CA/AKT è facoltativo e il risultato potrebbe essere positivo, negativo, indeterminato o non valido. Fase II: i pazienti potranno arruolarsi indipendentemente dallo stato del biomarcatore, è necessaria la revisione del monitor medico prima dell'arruolamento. I test sullo stato dei biomarcatori verranno eseguiti con il seguente ordine. I risultati dei biomarcatori di tutti i pazienti arruolati saranno utilizzati per scopi di analisi retrospettiva.

   • Pazienti che hanno una documentazione di "PTEN LOSS" e/o alterazione PTEN/PIK3CA/AKT da un precedente test su biopsia tissutale o liquida (ad esempio, IHC o NGS di sequenziamento di nuova generazione), non sono necessari ulteriori test sui biomarcatori in questo studio.
   • I pazienti che hanno riportato uno stato di alterazione PTEN o PI3KPIK3CA/AKT diverso da "PERDITA PTEN", "alterazioni PIK3CA/AKT" o che non hanno mai completato alcun test PTEN/PIK3CA/AKT prima, possono fornire i campioni tumorali d'archivio raccolti in qualsiasi momento prima dell'arruolamento nello studio o fare una nuova biopsia del tumore centrale.
   • Come ultima opzione, i pazienti possono eseguire una biopsia liquida per i test di PTEN LOSS e PTEN/PIK3CA/AKT mediante NGS di cfDNA se non hanno tessuto d'archivio da fornire, nessuna lesione tumorale per la biopsia o una nuova biopsia non è fattibile.

5. I pazienti devono avere una malattia progressiva in base ai criteri PCWG3:

   • I pazienti che sono progrediti basandosi esclusivamente sull'aumento del PSA totale, dovrebbero aver avuto una sequenza di valori in aumento in 3 occasioni consecutive a intervalli di almeno 1 settimana (se la terza misurazione non è maggiore della seconda misurazione, una quarta misurazione a distanza di almeno una settimana deve essere preso e deve essere maggiore della seconda misurazione) e deve avere un livello minimo di 2,0 ng/mL per l'ingresso. Nota: il paziente deve aver avuto una precedente risposta del PSA, seguita da una progressione documentata del PSA durante un precedente trattamento ormonale.
   • I pazienti che hanno documentato la progressione della malattia secondo RECIST 1.1 sono idonei indipendentemente dal PSA.
   • Pazienti con progressione solo ossea secondo PCWG3 (cioè, scintigrafia ossea che mostra

   comparsa di ≥2 nuove lesioni).

6. I pazienti devono avere livelli di castrazione di testosterone (<50 ng/dL o 1,7 nmol/L). Nota: i pazienti devono essere stati sottoposti a terapia di privazione degli androgeni (ADT), come l'orchiectomia, o essere stati trattati con agonisti o antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti che assumono agonisti/antagonisti dell'LHRH devono rimanere in terapia con questi agenti per tutta la durata dello studio.
7. I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di ≤ 2.

8. I pazienti devono avere un'adeguata funzione emopoietica da parte del laboratorio locale entro i 28 giorni precedenti l'arruolamento, come evidenziato da:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/μL
   • Conta piastrinica ≥75.000/μL
   • Emoglobina ≥9 g/dL
9. Nota: i criteri devono essere soddisfatti senza fattori di crescita o trasfusioni entro 10 giorni prima dei test di laboratorio di screening. Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​× ULN nei 28 giorni precedenti l'arruolamento (nei pazienti con sindrome di Gilbert nota, bilirubina totale ≤3 × ULN con bilirubina diretta ≤1,5 ​​× ULN).
10. Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi ≤2,5 × ULN ad eccezione dei pazienti con interessamento tumorale del fegato che devono avere AST e ALT ≤5 × ULN entro i 28 giorni precedenti l'arruolamento.

11. I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata, come evidenziato da una creatinina sierica di

    ≤1,5 × ULN per il laboratorio di riferimento o clearance della creatinina ≥30 ml/min nei 28 giorni precedenti l'arruolamento (calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault o dalla raccolta delle urine delle 24 ore).

12. Potassio sierico ≥3,5 mmol/L e < ULN nei 28 giorni precedenti l'arruolamento.

13. Glicemia plasmatica a digiuno (il digiuno è definito come assenza di apporto calorico per almeno 8 ore):

    • ≤126 mg/dL per quei pazienti senza una diagnosi preesistente di diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2
    • ≤167 mg/dL per quei pazienti con una diagnosi preesistente di diabete mellito di tipo 2 ED emoglobina glicosilata (HbA1C) ≤8%

14. Fase I: pazienti con mCRPC in progressione o intolleranti dopo aver ricevuto almeno 1 precedente trattamento con qualsiasi anti-androgeno (come abiraterone, enzalutamide, apalutamide o qualsiasi altro antagonista AR approvato successivamente) e/o chemioterapia. I pazienti devono avere almeno 3 settimane di trattamento con qualsiasi antiandrogeno e/o aver completato almeno 4 cicli di trattamento con docetaxel o cabazitaxel prima della loro visita di screening.

    Fase II: pazienti con mCRPC in progressione o intolleranti dopo aver ricevuto 1-3 precedenti trattamenti standard per mCSPC, o nmCRPC o mCRPC, incluso almeno un trattamento antiandrogeno di seconda generazione (ad esempio, abiraterone, enzalutamide, apalutamide o darolutamide), e non più di una chemioterapia. I pazienti devono avere almeno 3 settimane di trattamento con qualsiasi antiandrogeno e/o aver completato almeno 3 cicli di trattamento con docetaxel o cabazitaxel e/o almeno 3 iniezioni di R223 e/o almeno 2 iniezioni di sipuleucel-T per essere contati come uno precedente terapia. La diagnosi attuale del paziente allo screening deve essere mCRPC.

15. L'uso concomitante di bifosfonati e altri agenti di supporto osseo è consentito se la dose e la funzione renale sono rimaste stabili per almeno 12 settimane prima dell'arruolamento e non sono presenti effetti collaterali correlati di Grado ≥ 2 per almeno 4 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio. Il periodo minimo di washout è di 4 settimane per la terapia del cancro alla prostata (citotossici, biologici, antiandrogeni, ecc.) prima dell'arruolamento, a partire dal giorno in cui le terapie sono state interrotte.
16. I pazienti con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare il preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo per evitare il concepimento fino alla fine dell'esposizione sistemica pertinente più 90 giorni dopo le linee guida sulla contraccezione del Clinical Trial Facilitation Group di settembre 2014.
17. Il paziente deve essere idoneo alla terapia orale e non deve avere alcuna malattia gastrointestinale nota che possa interferire con l'assorbimento del farmaco.
18. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi.

Criteri di esclusione:

1. Interventi chirurgici maggiori entro 28 giorni prima del trattamento in studio e/o non essersi adeguatamente ripresi (Grado 1) dagli effetti avversi di qualsiasi intervento chirurgico maggiore prima del trattamento in studio.
2. Pazienti che hanno ricevuto altri ADT di seconda linea (inclusi ma non limitati a ketoconazolo e amino glutetimide) entro 6 settimane prima dell'arruolamento.
3. Pazienti che hanno completato il trattamento con sipuleucel-T (Provenge®) entro 6 settimane dall'arruolamento.
4. I pazienti che hanno ricevuto antiandrogeni come flutamide (EULEXIN®), bicalutamide (CASODEX®) o nilutamide (NILANDRON®) per > 3 mesi devono interrompere il trattamento per 6 settimane prima dell'arruolamento e devono dimostrare un aumento continuo del PSA dopo la sospensione.
5. I pazienti che hanno ricevuto Radium Ra 223 dicloruro (XOFIGO®) devono essere sospesi dalla terapia per 7 settimane prima dell'arruolamento o Samarium Sm 153 lexidronam (QUADRAMET®) devono essere sospesi dalla terapia per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.
6. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento crescente o cronico (>5 giorni) con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore, diverso dai seguenti: uso quotidiano fino a 10 mg di prednisone (o equivalente) o steroidi a basso dosaggio per il controllo della nausea e del vomito , steroidi topici o uso di steroidi per via inalatoria.
7. Pazienti che necessitano di diuretici che consumano potassio.
8. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi agente sperimentale oltre a quelli indicati per il trattamento del cancro alla prostata entro 5 emivite dell'agente; se l'emivita dell'agente non è nota, i pazienti devono essere sospesi dalla terapia sperimentale per 4 settimane prima dell'arruolamento (dovrebbe essere preferito il più breve dei due).
9. - Pazienti che hanno ricevuto palliativi e altre radioterapie per la lesione target entro 4 settimane dall'arruolamento nello studio.
10. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche o note da cancro alla prostata o che sono ad alto rischio di compressione del midollo spinale, a giudizio dello sperimentatore.
11. Pazienti con una storia di insufficienza ipotalamo, ipofisaria o surrenale.
12. Pazienti con neuropatia >grado 2 all'arruolamento nello studio.
13. Storia di un altro tumore maligno primario che è attualmente clinicamente significativo o che attualmente richiede un intervento attivo.
14. Ipertensione non adeguatamente controllata (p. es., pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥95 mmHg) o ipotensione (p. es., pressione arteriosa sistolica ≤ 80 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≤50 mmHg) dopo un massimo di 3 misurazioni a distanza di almeno 5 minuti durante 28 giorni prima dell'iscrizione allo studio.

15. Pazienti con malattia cardiaca attiva o anamnesi di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

    • Angina pectoris grave o instabile o sindrome coronarica acuta o ictus entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
    • Pericardite sintomatica.
    • Infarto miocardico documentato o eventi trombotici arteriosi entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale da III a IV della New York Health Association).
    • Storia documentata di cardiomiopatia.
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota <50% come determinato dalla scansione di acquisizione multipla o dall'ecocardiogramma entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
    • - Storia di aritmie cardiache clinicamente significative non idonee a partecipare, come determinato dallo sperimentatore.
16. Pazienti con un intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) >470 msec all'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF), hanno una sindrome del QT corto/lungo o una storia di prolungamento dell'intervallo QT/torsione di punta, a meno che non sia dovuto un intervallo QTc prolungato al blocco di branca (destra o sinistra) e/o al ritmo del pacemaker. Se è presente un complesso QRS largo, è necessario un consulto cardiologico per valutare il rischio di torsione di punta.
17. Pazienti con una storia di un'infezione attiva (virale, batterica o fungina) che richiede una terapia sistemica entro 10 giorni prima dell'arruolamento, inclusa ma non limitata alla tubercolosi.
18. Pazienti con infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C.

19. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati o forti dell'isoenzima CYP1A (inclusi ma non limitati a:

    α-naftoflavone, furafillina, omeprazolo, lansoprazolo) e isoenzima CYP3A (inclusi ma non limitati a: itraconazolo, ketoconazolo, azamulina, troleandomicina, verapamil, rifampicina). I pazienti devono aver interrotto gli induttori moderati o forti per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio e devono aver interrotto gli inibitori moderati o forti per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento nello studio. Spironolattone Gli inibitori della pompa di esportazione del sale biliare forte (BSEP), il succo di pompelmo, i medicinali erboristici come l'erba di San Giovanni, la Kava, l'efedra, il gingko biloba, il deidroepiandrosterone, lo yohimbe, il saw palmetto e il ginseng devono essere interrotti.

20. Maschi sessualmente attivi non disposti a utilizzare un preservativo durante l'intero corso dello studio e per 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento. I pazienti di sesso maschile non devono procreare in questo periodo. Il preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati e durante i rapporti con un partner maschile per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
21. Pazienti con qualsiasi altra condizione medica, psichiatrica o sociale, incluso l'abuso di sostanze, che secondo il parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione allo studio.
22. - Pazienti con una storia di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore o malattia peptica incontrollata nei 3 mesi precedenti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono influire sulla partecipazione del paziente allo studio.
23. I pazienti hanno precedentemente ricevuto inibitori della via della chinasi AKT o PI3 o mTOR