LAE001/Prednisone Plus Afuresertib -potilaiden annoksen suurennus- ja tehokkuustutkimus, joilla on m-CRPC

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden, ≥18-vuotiaiden miesten, on voitava antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Potilailla on oltava dokumentoituja histologisia tai sytologisia todisteita eturauhasen adenokarsinoomasta (lukuun ottamatta neuroendokriinista erilaistumista tai piensolujen histologiaa).
3. Ennen tutkimukseen ilmoittautumista potilailla on oltava radiografiset todisteet metastasoituneesta taudista mCRPC:n osalta "Guideline of American Urological Association for Prostate Cancer" mukaisesti. (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-proof11 ohje)

4. PTEN- ja PIK3CA/AKT-tilatesti:

   Vaihe I: PTEN/PIK3CA/AKT-tilatesti on valinnainen ja tulos voi olla joko positiivinen, negatiivinen, määrittelemätön tai virheellinen. Vaihe II: Potilaat voivat ilmoittautua biomarkkerin tilasta riippumatta, lääkärin monitorointi on tarpeen ennen ilmoittautumista. Biomarkkerin tilatestit suoritetaan seuraavassa järjestyksessä. Kaikkien mukana olevien potilaiden biomarkkerituloksia käytetään retrospektiivisiin analyysitarkoituksiin.

   • Potilaat, joilla on dokumentaatio "PTEN LOSS"- ja/tai PTEN/PIK3CA/AKT-muutoksesta aiemmasta kudos- tai nestebiopsiatestistä (esim. IHC tai seuraavan sukupolven sekvensointi-NGS), muita biomarkkeritestejä ei tarvita tässä tutkimuksessa.
   • Potilaat, joilla on raportoitu PTEN- tai PI3KPIK3CA/AKT-muutostila muusta kuin "PTEN LOSS", "PIK3CA/AKT-muutokset" tai jotka eivät ole koskaan suorittaneet mitään PTEN/PIK3CA/AKT-testiä aikaisemmin, voivat joko toimittaa arkistoidut kasvainnäytteet, jotka on kerätty milloin tahansa ennen tutkimukseen ilmoittautumista. tai tee uusi ydinkasvaimen biopsia.
   • Viimeisenä vaihtoehtona potilaat voivat tehdä nestebiopsian PTEN LOSS- ja PTEN/PIK3CA/AKT-muutostesteille cfDNA:n NGS:llä, jos heillä ei ole arkistoitua kudosta, ei kasvainvauriota biopsiaa varten tai tuore biopsia ei ole mahdollista.

5. Potilailla on oltava PCWG3-kriteerien perusteella etenevä sairaus:

   • Potilailla, jotka etenivät pelkästään PSA:n kokonaisnousun perusteella, on pitänyt olla kohoavien arvojen sarja 3 peräkkäistä kertaa vähintään 1 viikon välein (jos kolmas mittaus ei ole suurempi kuin toinen mittaus, neljäs mittaus vähintään viikon välein on otettava ja sen on oltava suurempi kuin toinen mittaus) ja sen vähimmäistason tulee olla 2,0 ng/ml. Huomautus: Potilaalla on täytynyt saada aikaisempi PSA-vaste, jota on seurannut dokumentoitu PSA:n eteneminen aikaisemman hormonihoidon aikana.
   • Potilaat, joilla on dokumentoitu taudin eteneminen RECIST 1.1:n mukaan, ovat kelvollisia PSA:sta riippumatta.
   • Potilaat, joilla on pelkkä luu eteneminen PCWG3:n mukaan (eli luuskannaus näyttää

   ≥2 uuden leesion ilmaantuminen).

6. Potilaiden testosteronitasojen on oltava kastroituja (<50 ng/dl tai 1,7 nmol/l). Huomautus: Potilaille on täytynyt olla androgeenideprivaatiohoito (ADT), kuten orkiektomia, tai he ovat saaneet luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonisteja tai antagonisteja vähintään 3 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista. LHRH-agonisteja/antagonisteja käyttävien potilaiden on jatkettava näiden lääkkeiden käyttöä tutkimuksen ajan.
7. Potilaiden ECOG-suorituskykytason on oltava ≤ 2.

8. Potilailla on oltava riittävä hematopoieettinen toiminta paikallisen laboratorion toimesta 28 päivän aikana ennen ilmoittautumista, mistä on osoituksena:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/μl
   • Verihiutalemäärä ≥75 000/μl
   • Hemoglobiini ≥9 g/dl
9. Huomautus: Kriteerit on täytettävä ilman kasvutekijöitä tai verensiirtoa 10 päivän kuluessa ennen seulontalaboratoriotestejä. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN 28 päivän aikana ennen ilmoittautumista (potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini ≤ 3 × ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 × ULN).
10. Aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi ≤ 2,5 × ULN paitsi potilailla, joilla on maksakasvain, ja joiden ASAT- ja ALAT-arvojen on oltava ≤5 × ULN 28 päivän aikana ennen ilmoittautumista.

11. Potilailla on oltava riittävä munuaisten toiminta, mikä on todisteena seerumin kreatiniiniarvosta

    ≤1,5 × ULN vertailulaboratoriossa tai kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min 28 päivää ennen ilmoittautumista (laskettu Cockcroft-Gault-kaavasta tai 24 tunnin virtsankeräyksestä).

12. Seerumin kalium ≥ 3,5 mmol/L ja < ULN 28 päivän aikana ennen ilmoittautumista.

13. Plasman paastoglukoosi (paasto määritellään kalorien saamatta jättämiseksi vähintään 8 tuntiin):

    • ≤126 mg/dl niille potilaille, joilla ei ole aiemmin diagnosoitu tyypin 1 tai tyypin 2 diabetes mellitus
    • ≤167 mg/dl potilailla, joilla on aiemmin diagnosoitu tyypin 2 diabetes ja glykosyloitunut hemoglobiini (HbA1C) ≤8 %

14. Vaihe I: Potilaat, joilla on mCRPC edennyt tai jotka eivät siedä sen jälkeen, kun he ovat saaneet vähintään yhden aiemman hoidon millä tahansa antiandrogeenilla (kuten abirateroni, entsalutamidi, apalutamidi tai mikä tahansa muu myöhemmin hyväksytty AR-antagonisti) ja/tai kemoterapiaa. Potilailla on oltava vähintään 3 viikkoa antiandrogeenihoitoa ja/tai vähintään 4 dosetakseli- tai kabatsitakselihoitosykliä ennen seulontakäyntiään.

    Vaihe II: Potilaat, joilla on mCRPC edennyt tai jotka eivät siedä sen jälkeen, kun he ovat saaneet 1–3 aiempaa standardihoitoa mCSPC:n tai nmCRPC:n tai mCRPC:n vuoksi, mukaan lukien vähintään yksi toisen sukupolven antiandrogeenihoito (eli abirateroni, entsalutamidi, apalutamidi tai darolutamidi), ja enintään yksi kemoterapia. Potilailla on oltava vähintään 3 viikkoa antiandrogeenihoitoa ja/tai vähintään 3 dosetakseli- tai kabatsitakselihoitosykliä ja/tai vähintään 3 R223-injektiota ja/tai vähintään 2 sipuleucel-T-injektiota, jotta se lasketaan yhdeksi aikaisempaa terapiaa. Potilaan nykyisen diagnoosin seulonnassa on oltava mCRPC.

15. Bisfosfonaattien ja muiden luuta tukevien aineiden samanaikainen käyttö on sallittua, jos annos ja munuaisten toiminta ovat olleet vakaat vähintään 12 viikon ajan ennen tutkimukseen osallistumista eikä aiheeseen liittyviä ≥ asteen 2 sivuvaikutuksia ole esiintynyt vähintään 4 viikkoon ennen tutkimuslääkehoitoa. Vähimmäishuuhtelujakso on 4 viikkoa eturauhassyövän hoidossa (sytotoksiset, biologiset, antiandrogeenit jne.) ennen ilmoittautumista hoitojen lopetuspäivästä alkaen.
16. Potilaiden, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on suostuttava käyttämään kondomia ja lisäehkäisymenetelmää hedelmöittymisen välttämiseksi asianmukaisen systeemisen altistuksen loppuun asti sekä 90 päivää Clinical Trial Facilitation Groupin ehkäisyohjeen jälkeen syyskuusta 2014 alkaen.
17. Potilaan tulee olla sopiva oraaliseen lääkitykseen, eikä hänellä saa olla tunnettuja maha-suolikanavan sairauksia, jotka voivat häiritä lääkkeen imeytymistä.
18. Elinajanodote vähintään 6 kuukautta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen tutkimushoitoa ja/tai eivät ole riittävästi (luokka 1) toipuneet merkittävien kirurgisten toimenpiteiden haittavaikutuksista ennen tutkimushoitoa.
2. Potilaat, jotka saivat muuta toisen linjan ADT-hoitoa (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, ketokonatsoli ja aminoglutetimidi) 6 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
3. Potilaat, jotka ovat saaneet sipuleucel-T (Provenge®) -hoidon 6 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
4. Potilaiden, jotka ovat saaneet antiandrogeeneja, kuten flutamidia (EULEXIN®), bikalutamidia (CASODEX®) tai nilutamidia (NILANDRON®) yli 3 kuukauden ajan, on oltava poissa hoidosta 6 viikkoa ennen osallistumista, ja heidän on osoitettava jatkuva PSA-arvon nousu lopettamisen jälkeen.
5. Potilaiden, jotka ovat saaneet Radium Ra 223 -dikloridia (XOFIGO®), on oltava poissa hoidosta 7 viikkoa ennen ilmoittautumista tai Samarium Sm 153 -leksidronamia (QUADRAMET®) vähintään 2 viikkoa ennen osallistumista.
6. Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä lisääntyvää tai kroonista hoitoa (>5 päivää) kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla, lukuun ottamatta seuraavia: päivittäinen käyttö enintään 10 mg prednisonia (tai vastaavaa) tai pieniannoksista steroidia pahoinvoinnin ja oksentelun hallintaan paikallinen steroidi tai inhaloitava steroidien käyttö.
7. Potilaat, jotka tarvitsevat kaliumia hukkaavia diureetteja.
8. Potilaat, jotka ovat saaneet muita kuin eturauhassyövän hoitoon tarkoitettuja aineita 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä; jos lääkkeen puoliintumisaikaa ei tunneta, potilaiden on oltava poissa tutkimushoidosta 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista (lyhyempi näistä kahdesta on suositeltava).
9. Potilaat, jotka ovat saaneet palliatiivista ja muuta sädehoitoa kohdevaurioon neljän viikon kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta.
10. Potilaat, joilla on oireellisia tai tiedossa olevia eturauhassyövän keskushermoston etäpesäkkeitä tai joilla on suuri riski saada selkäytimen kompressio, tutkijan arvion mukaan.
11. Potilaat, joilla on ollut hypotalamuksen, aivolisäkkeen tai lisämunuaisen vajaatoimintaa.
12. Potilaat, joilla on > asteen 2 neuropatia tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä.
13. Aiemmin jokin muu primaarinen pahanlaatuisuus, joka on tällä hetkellä kliinisesti merkittävä tai vaatii tällä hetkellä aktiivista hoitoa.
14. Riittämättömästi hallinnassa oleva verenpaine (esim. systolinen verenpaine ≥160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥95 mmHg) tai hypotensio (esim. systolinen verenpaine ≤ 80 mmHg tai diastolinen verenpaine ≤50 mmHg) enintään 3 mittauksen jälkeen vähintään 5 minuutin välein 28 päivää ennen opiskelua.

15. Potilaat, joilla on aktiivinen sydänsairaus tai joilla on ollut sydämen toimintahäiriö, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Vaikea tai epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimotauti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
    • Oireinen perikardiitti.
    • Dokumentoitu sydäninfarkti tai valtimotromboottiset tapahtumat 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
    • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Health Associationin toiminnallinen luokitus III–IV).
    • Dokumentoitu kardiomyopatian historia.
    • Tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella tai kaikukardiografialla 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
    • Aiemmin kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä, jotka eivät sovellu osallistumiseen, tutkijan määrittämänä.
16. Potilaat, joiden Fridericia-korjattu QT-väli (QTcF) on >470 ms seulonta-EKG:ssä (käyttäen QTcF-kaavaa), joilla on lyhyt/pitkä QT-oireyhtymä tai joilla on aiemmin ollut QT-ajan pidentymistä/Torsades de Pointes, ellei QTc-ajan pidentymisestä ole syytä (oikealle tai vasemmalle) haarakatkoksen ja/tai tahdistimen rytmiin. Jos läsnä on laaja QRS-kompleksi, tarvitaan kardiologian konsultaatio Torsade de Pointes -riskin arvioimiseksi.
17. Potilaat, joilla on ollut aktiivinen infektio (virus-, bakteeri- tai sieni-infektio), jotka vaativat systeemistä hoitoa 10 päivän sisällä ennen ilmoittautumista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tuberkuloosi.
18. Potilaat, joilla on aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B tai hepatiitti C -infektio.

19. Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP1A-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

    α-naftoflavoni, furafylliini, omepratsoli, lansopratsoli) ja isoentsyymi CYP3A (mukaan lukien, mutta rajoittumatta: itrakonatsoli, ketokonatsoli, atsamuliini, troleandomysiini, verapamiili, rifampisiini). Potilaiden on oltava keskeyttäneet kohtalaiset tai voimakkaat induktorit vähintään 2 viikon ajan ennen tutkimukseen osallistumista ja kohtalaiset tai voimakkaat estäjät vähintään 1 viikon ajan ennen tutkimukseen osallistumista. Spironolaktoni Vahvat sappisuolan vientipumpun (BSEP) estäjät, greippimehu, yrttilääkkeet, kuten mäkikuisma, Kava, efedra, gingko biloba, dehydroepiandrosteroni, yohimbe, palmetto ja ginseng, tulee lopettaa.

20. Seksuaalisesti aktiiviset miehet, jotka eivät halua käyttää kondomia koko tutkimuksen ajan ja 16 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Miespotilaat eivät saa saada lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös miehillä, joille on tehty vasektomia, sekä yhdynnässä miespuolisen kumppanin kanssa, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta.
21. Potilaat, joilla on jokin muu lääketieteellinen, psykiatrinen tai sosiaalinen tila, mukaan lukien päihteiden väärinkäyttö, joka tutkijan mielestä estäisi osallistumisen tutkimukseen.
22. Potilaat, joilla on ollut ylemmän maha-suolikanavan verenvuotoa tai hallitsematon peptinen sairaus viimeisten 3 kuukauden aikana, mikä voi tutkijan mielestä vaikuttaa potilaan osallistumiseen tutkimukseen.
23. Potilaat ovat aiemmin saaneet AKT- tai PI3-kinaasireitti- tai mTOR-estäjiä