Dose-eskalering og effektstudie av LAE001/Prednison Plus Afuresertib-pasienter med m-CRPC

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter, menn ≥18 år, må kunne gi skriftlig informert samtykke.
2. Pasienter må ha dokumentert histologisk eller cytologisk bevis på adenokarsinom i prostata (unntatt nevroendokrin differensiering eller småcellet histologi).
3. Pasienter må ha radiografisk bevis på metastatisk sykdom for mCRPC basert på 'Guideline of American Urological Association for Prostate Cancer' før studieregistrering. (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistant11 retningslinje)

4. For PTEN og PIK3CA/AKT statustest:

   Fase I: PTEN/PIK3CA/AKT-statustesten er valgfri og resultatet kan være enten positivt, negativt, ubestemt eller ugyldig. Fase II: Pasienter vil få lov til å registrere seg uavhengig av biomarkørstatus, medisinsk monitorgjennomgang er nødvendig før registrering. Biomarkørstatustestene vil bli utført i følgende rekkefølge. Biomarkørresultatene til alle påmeldte pasienter vil bli brukt til retrospektive analyseformål.

   • Pasienter som har en dokumentasjon på "PTEN-TAP" og/eller PTEN/PIK3CA/AKT-endring fra en tidligere test på enten vevs- eller væskebiopsi (f.eks. IHC eller neste generasjons sekvenserende NGS), er ingen ytterligere biomarkørtester nødvendig i denne studien.
   • Pasienter som har PTEN- eller PI3KPIK3CA/AKT-endringsstatus rapportert annet enn "PTEN-TAP", "PIK3CA/AKT-endringer" eller som aldri har fullført noen PTEN/PIK3CA/AKT-test før, kan enten levere arkivsvulstprøvene samlet inn når som helst før studieregistrering eller ta en ny kjernetumorbiopsi.
   • Som det siste alternativet kan pasienter utføre en flytende biopsi for PTEN LOSS og PTEN/PIK3CA/AKT endringstester av NGS av cfDNA hvis de ikke har noe arkivvev å gi, ingen tumorlesjon for biopsi eller en ny biopsi ikke er mulig.

5. Pasienter må ha progressiv sykdom basert på PCWG3-kriteriene:

   • Pasienter som progredierte utelukkende basert på total PSA-økning, bør ha hatt en sekvens med stigende verdier ved 3 påfølgende anledninger med minst 1 ukes intervaller (hvis den tredje målingen ikke er større enn den andre målingen, en fjerde måling med minst en ukes mellomrom må tas og må være større enn den andre målingen) og bør ha et minimumsnivå på 2,0 ng/ml for inngang. Merk: Pasienten må ha hatt en tidligere PSA-respons, etterfulgt av dokumentert PSA-progresjon ved tidligere hormonbehandling.
   • Pasienter som har dokumentert sykdomsprogresjon per RECIST 1.1 er kvalifisert uavhengig av PSA.
   • Pasienter med progresjon av kun bein i henhold til PCWG3 (dvs. beinskanning som viser

   utseende av ≥2 nye lesjoner).

6. Pasienter må ha kastrasjonsnivåer av testosteron (<50 ng/dL eller 1,7 nmol/L). Merk: Pasienter må ha gjennomgått androgen deprivasjonsterapi (ADT), som orkiektomi, eller ha vært på luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonister eller antagonister, i minst 3 måneder før studieregistrering. Pasienter på LHRH-agonister/antagonister må forbli på disse midlene så lenge studien varer.
7. Pasienter må ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤ 2.

8. Pasienter må ha adekvat hematopoetisk funksjon av lokalt laboratorium innen 28 dager før registrering, som dokumentert av:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/μL
   • Blodplateantall ≥75 000/μL
   • Hemoglobin ≥9 g/dL
9. Merk: Kriteriene må oppfylles uten vekstfaktorer eller transfusjon innen 10 dager før screeninglaboratorieprøvene. Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN innen 28 dager før innrullering (hos pasienter med kjent Gilberts syndrom, total bilirubin ≤3 × ULN med direkte bilirubin ≤1,5 ​​× ULN).
10. Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤2,5 × ULN bortsett fra pasienter med tumorinvolvering i leveren som må ha ASAT og ALT ≤5 × ULN innen 28 dager før innrullering.

11. Pasienter må ha adekvat nyrefunksjon som dokumentert av serumkreatinin

    ≤1,5 × ULN for referanselaboratoriet eller kreatininclearance ≥30 ml/min i løpet av 28 dager før registrering (beregnet fra Cockcroft-Gault-formelen eller 24-timers urinsamling).

12. Serumkalium ≥3,5 mmol/L og < ULN innen 28 dager før påmelding.

13. Fastende plasmaglukose (faste er definert som ingen kaloriinntak på minst 8 timer):

    • ≤126 mg/dL for de pasientene uten en eksisterende diagnose av type 1 eller type 2 diabetes mellitus
    • ≤167 mg/dL for de pasientene med en eksisterende diagnose type 2 diabetes mellitus OG glykosylert hemoglobin (HbA1C) ≤8 %

14. Fase I: Pasienter som har mCRPC progredierte eller er intolerante etter å ha mottatt minst 1 tidligere behandling av anti-androgen (som abirateron, enzalutamid, apalutamid eller andre AR-antagonister som er godkjent senere), og/eller kjemoterapi. Pasienter må ha minst 3 ukers behandling med ethvert antiandrogen og/eller fullført minst 4 sykluser med docetaxel eller cabazitaxel-behandling før screeningbesøket.

    Fase II: Pasienter som har mCRPC progredierte eller er intolerante etter å ha mottatt 1-3 tidligere standardbehandlinger for mCSPC, eller nmCRPC eller mCRPC, inkludert minst én andregenerasjons antiandrogenbehandling (dvs. abirateron, enzalutamid, apalutamid eller darolutamid), og ikke mer enn én kjemoterapi. Pasienter må ha minst 3 ukers behandling med ethvert antiandrogen og/eller fullført minst 3 sykluser med docetaxel- eller cabazitaxel-behandling og/eller minst 3 injeksjoner med R223 og/eller minst 2 injeksjoner med sipuleucel-T for å bli regnet som én tidligere terapi. Pasientens nåværende diagnose ved screening må være mCRPC.

15. Samtidig bruk av bisfosfonater og andre benstøttende midler er tillatt dersom dosen og nyrefunksjonen har vært stabil i minst 12 uker før innrullering og ingen relaterte ≥Grad 2 bivirkninger er tilstede i minst 4 uker før studiemedikamentell behandling. Minimum utvaskingsperiode er 4 uker for behandling av prostatakreft (cytotoksisk, biologiske, antiandrogener, etc.) før påmelding, fra den dagen behandlingen ble stoppet.
16. Pasienter med en kvinnelig partner i fertil alder må godta å bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode for å unngå befruktning frem til slutten av relevant systemisk eksponering pluss 90 dager etter prevensjonsretningslinjen for kliniske studier fra september 2014.
17. Pasienten bør være egnet for oral medisinering og bør ikke ha noen kjente gastrointestinale sykdommer som kan forstyrre legemiddelabsorpsjonen.
18. Forventet levetid på minst 6 måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Større kirurgi innen 28 dager før studiebehandling og/eller har ikke (grad 1) i tilstrekkelig grad kommet seg etter de uønskede effektene av noen større kirurgiske prosedyrer før studiebehandlingen.
2. Pasienter som mottok annen annenlinjes ADT (inkludert men ikke begrenset til ketokonazol og aminoglutetimid) innen 6 uker før registrering.
3. Pasienter som har fullført sipuleucel-T (Provenge®) behandling innen 6 uker etter registrering.
4. Pasienter som har mottatt antiandrogener som flutamid (EULEXIN®), bicalutamid (CASODEX®) eller nilutamid (NILANDRON®) i >3 måneder, må være uten behandling i 6 uker før innrullering og bør vise en fortsatt økning i PSA etter seponering.
5. Pasienter som har fått Radium Ra 223-diklorid (XOFIGO®) må være uten behandling i 7 uker før innrullering, eller Samarium Sm 153 lexidronam (QUADRAMET®) må være uten behandling i minst 2 uker før innrullering.
6. Pasienter som for tiden får økende eller kronisk behandling (>5 dager) med kortikosteroider eller et annet immunsuppressivt middel, annet enn følgende: daglig bruk av opptil 10 mg prednison (eller tilsvarende) eller lavdose steroid for kontroll av kvalme og oppkast , aktuell steroid eller inhalert steroidbruk.
7. Pasienter som trenger kaliumsvinnende diuretika.
8. Pasienter som har mottatt et undersøkelsesmiddel utover det som er indisert for behandling av prostatakreft innen 5 halveringstider av midlet; hvis halveringstiden til legemidlet ikke er kjent, må pasientene være av med undersøkelsesbehandling i 4 uker før innrullering (den som er kortest av de to bør foretrekkes).
9. Pasienter som har mottatt palliativ og annen strålebehandling for mållesjonen innen 4 uker etter påmelding til studien.
10. Pasienter med symptomatiske eller kjente metastaser i sentralnervesystemet fra prostatakreft eller som har høy risiko for ryggmargskompresjon, i henhold til etterforskerens vurdering.
11. Pasienter med en historie med hypothalamus, hypofyse eller binyrebarksvikt.
12. Pasienter med >grad 2 nevropati ved studieregistrering.
13. Anamnese med en annen primær malignitet som for øyeblikket er klinisk signifikant eller som for tiden krever aktiv intervensjon.
14. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (f.eks. systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥95 mmHg) eller hypotensjon (f.eks. systolisk blodtrykk ≤ 80 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≤50 mmHg) etter opptil 3 målinger med minst 5 minutters mellomrom i løpet av 28 dager før studieopptak.

15. Pasienter med aktiv hjertesykdom eller en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

    • Alvorlig eller ustabil angina pectoris eller akutt koronarsyndrom eller hjerneslag innen 6 måneder før studieregistrering.
    • Symptomatisk perikarditt.
    • Dokumentert hjerteinfarkt eller arterielle trombotiske hendelser innen 6 måneder før studieregistrering.
    • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Health Association funksjonell klassifisering III til IV).
    • Dokumentert historie med kardiomyopati.
    • Kjent venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon <50 % bestemt ved multippel gated akkvisisjonsskanning eller ekkokardiogram innen 28 dager før registrering.
    • Anamnese med klinisk signifikante hjertearytmier som ikke er egnet til å delta, som bestemt av etterforskeren.
16. Pasienter med et Fridericia-korrigert QT (QTcF)-intervall på >470 msek på screening-EKG (ved bruk av QTcF-formelen), har et kort/langt QT-syndrom eller historie med QT-forlengelse/Torsades de Pointes, med mindre det er grunn til forlenget QTc-intervall til (høyre eller venstre) bunte grenblokk og/eller pacemakerrytme. Hvis et bredt QRS-kompleks er tilstede, er det nødvendig med kardiologisk konsultasjon for å vurdere risikoen for Torsade de Pointes.
17. Pasienter med en historie med en aktiv infeksjon (viral, bakteriell eller sopp) som trenger systemisk terapi innen 10 dager før registrering, inkludert men ikke begrenset til tuberkulose.
18. Pasienter som har aktivt humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C-infeksjoner.

19. Pasienter som for tiden mottar behandling med legemidler kjent for å være moderate eller sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP1A (inkludert, men ikke begrenset:

    α-Naftoflavon, Furafylline, Omeprazol, Lansoprazol) og isoenzym CYP3A (inkludert men ikke begrenset: Itrakonazol, Ketokonazol, Azamulin, Troleandomycin, Verapamil, Rifampicin). Pasientene må ha seponert moderate eller sterke induktorer i minst 2 uker før studieregistrering og må ha seponert moderate eller sterke inhibitorer i minst 1 uke før studieregistrering. Spironolakton Hemmere av sterk gallesalteksportpumpe (BSEP), grapefruktjuice, urtemedisiner som johannesurt, kava, ephedra, gingko biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, sagpalmetto og ginseng bør seponeres.

20. Seksuelt aktive menn som ikke er villige til å bruke kondom under hele studiet og i 16 uker etter avsluttet behandling. Mannlige pasienter må ikke få barn i denne perioden. Kondom er nødvendig for å brukes også av vasektomiserte menn, så vel som under samleie med en mannlig partner for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
21. Pasienter med en hvilken som helst annen medisinsk, psykiatrisk eller sosial tilstand, inkludert rusmisbruk, som etter etterforskerens mening vil utelukke deltakelse i studien.
22. Pasienter med en historie med blødning fra øvre gastrointestinal eller ukontrollert peptisk sykdom i løpet av de siste 3 månedene som etter etterforskerens mening kan påvirke pasientens deltakelse i studien.
23. Pasienter har tidligere fått AKT eller PI3 kinase pathway eller mTOR-hemmere