Dosisescalatie- en werkzaamheidsonderzoek bij LAE001/Prednison Plus Afuresertib-patiënten met m-CRPC

Inclusiecriteria:

1. Patiënten, mannen ≥18 jaar, moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven.
2. Patiënten moeten gedocumenteerd histologisch of cytologisch bewijs hebben van adenocarcinoom van de prostaat (exclusief neuro-endocriene differentiatie of kleincellige histologie).
3. Patiënten moeten radiografisch bewijs hebben van gemetastaseerde ziekte voor mCRPC op basis van de 'Guideline of American Urological Association for Prostate Cancer' voordat ze zich inschrijven voor het onderzoek. (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration- resistant11 richtlijn)

4. Voor PTEN- en PIK3CA/AKT-statustest:

   Fase I: De PTEN/PIK3CA/AKT-statustest is optioneel en het resultaat kan positief, negatief, onbepaald of ongeldig zijn. Fase II: Patiënten mogen zich inschrijven, ongeacht de status van de biomarker. Voorafgaand aan de inschrijving is beoordeling van de medische monitor noodzakelijk. De tests voor de status van de biomarker worden in de volgende volgorde uitgevoerd. De biomarkerresultaten van alle ingeschreven patiënten zullen worden gebruikt voor retrospectieve analysedoeleinden.

   • Patiënten die een documentatie hebben van "PTEN LOSS" en/of PTEN/PIK3CA/AKT-wijziging van een eerdere test op weefsel- of vloeistofbiopsie (bijv. IHC of next-generation sequencing NGS), er zijn geen verdere biomarkertesten nodig in dit onderzoek.
   • Patiënten die een PTEN- of PI3KPIK3CA/AKT-wijzigingsstatus hebben die anders is gerapporteerd dan "PTEN-VERLIES", "PIK3CA/AKT-wijzigingen" of die nog nooit eerder een PTEN/PIK3CA/AKT-test hebben voltooid, kunnen ofwel de gearchiveerde tumormonsters verstrekken die op elk moment vóór deelname aan het onderzoek zijn verzameld of doe een verse kerntumorbiopsie.
   • Als laatste optie kunnen patiënten een vloeibare biopsie uitvoeren voor PTEN LOSS en PTEN/PIK3CA/AKT-veranderingstests door NGS of cfDNA als ze geen archiefweefsel hebben, geen tumorlaesie voor biopsie of een nieuwe biopsie niet haalbaar is.

5. Patiënten moeten progressieve ziekte hebben op basis van de PCWG3-criteria:

   • Patiënten die progressie vertoonden uitsluitend op basis van de totale PSA-stijging, zouden een reeks van stijgende waarden moeten hebben op 3 opeenvolgende gelegenheden met intervallen van ten minste 1 week (als de derde meting niet groter is dan de tweede meting, een vierde meting met een tussenpoos van ten minste een week moet worden genomen en moet groter zijn dan de tweede meting) en moet een minimumniveau van 2,0 ng/ml hebben voor binnenkomst. Opmerking: De patiënt moet een eerdere PSA-respons hebben gehad, gevolgd door gedocumenteerde PSA-progressie bij eerdere hormoonbehandeling.
   • Patiënten met gedocumenteerde ziekteprogressie volgens RECIST 1.1 komen onafhankelijk van PSA in aanmerking.
   • Patiënten met alleen botprogressie volgens PCWG3 (d.w.z. botscan zichtbaar

   verschijnen van ≥2 nieuwe laesies).

6. Patiënten moeten castratieniveaus van testosteron hebben (<50 ng/dL of 1,7 nmol/L). Opmerking: Patiënten moeten een androgeendeprivatietherapie (ADT) hebben ondergaan, zoals orchidectomie, of luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH)-agonisten of -antagonisten hebben gebruikt gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving. Patiënten die LHRH-agonisten/antagonisten gebruiken, moeten deze middelen blijven gebruiken gedurende de duur van het onderzoek.
7. Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van ≤ 2 hebben.

8. Patiënten moeten een adequate hematopoëtische functie hebben volgens het lokale laboratorium binnen de 28 dagen vóór inschrijving, zoals blijkt uit:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/μL
   • Aantal bloedplaatjes ≥75.000/μL
   • Hemoglobine ≥9 g/dl
9. Let op: Aan de criteria moet zonder groeifactoren of transfusie worden voldaan binnen 10 dagen voorafgaand aan de screeningslaboratoriumtesten. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN binnen de 28 dagen vóór opname (bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert, totaal bilirubine ≤ 3 x ULN met direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN).
10. Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase ≤2,5 × ULN behalve voor patiënten met tumoraantasting van de lever die ASAT en ALAT ≤5 × ULN moeten hebben binnen de 28 dagen vóór inschrijving.

11. Patiënten moeten een adequate nierfunctie hebben, zoals blijkt uit een serumcreatinine van

    ≤1,5 × ULN voor het referentielaboratorium of creatinineklaring ≥30 ml/min binnen de 28 dagen vóór opname (berekend op basis van Cockcroft-Gault-formule of 24-uurs urineverzameling).

12. Serumkalium ≥ 3,5 mmol/L en < ULN binnen de 28 dagen vóór inschrijving.

13. Nuchtere plasmaglucose (vasten wordt gedefinieerd als geen calorie-inname gedurende ten minste 8 uur):

    • ≤126 mg/dL voor die patiënten zonder een vooraf bestaande diagnose van diabetes mellitus type 1 of type 2
    • ≤167 mg/dL voor die patiënten met een reeds bestaande diagnose van diabetes mellitus type 2 EN geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C) ≤8%

14. Fase I: Patiënten bij wie mCRPC is gevorderd of intolerant is na ten minste 1 eerdere behandeling met een antiandrogeen (zoals abirateron, enzalutamide, apalutamide of andere AR-antagonisten die later worden goedgekeurd) en/of chemotherapie. Patiënten moeten ten minste 3 weken met een anti-androgeen zijn behandeld en/of ten minste 4 cycli docetaxel of cabazitaxel hebben ondergaan vóór hun screeningsbezoek.

    Fase II: Patiënten bij wie mCRPC is gevorderd of intolerant is na 1-3 eerdere standaardbehandelingen voor mCSPC, of ​​nmCRPC, of ​​mCRPC, waaronder ten minste één anti-androgeenbehandeling van de tweede generatie (d.w.z. abirateron, enzalutamide, apalutamide of darolutamide), en niet meer dan één chemokuur. Patiënten moeten ten minste 3 weken zijn behandeld met een antiandrogeen en/of ten minste 3 cycli docetaxel of cabazitaxel hebben ondergaan en/of ten minste 3 injecties met R223 en/of ten minste 2 injecties met sipuleucel-T om als één te worden geteld. voorafgaande therapie. De huidige diagnose van de patiënt bij screening moet mCRPC zijn.

15. Gelijktijdig gebruik van bisfosfonaten en andere botondersteunende middelen is toegestaan ​​als de dosis en de nierfunctie gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de opname stabiel zijn geweest en er geen gerelateerde ≥Graad 2 bijwerkingen aanwezig zijn gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. De minimale wash-outperiode is 4 weken voor prostaatkankertherapie (cytotoxisch, biologisch, antiandrogenen, enz.) vóór inschrijving, vanaf de dag dat de therapieën werden stopgezet.
16. Patiënten met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms plus een aanvullende anticonceptiemethode om conceptie te voorkomen tot het einde van relevante systemische blootstelling plus 90 dagen na de anticonceptierichtlijn van de Clinical Trial Facilitation Group van september 2014.
17. De patiënt moet geschikt zijn voor orale medicatie en mag geen bekende gastro-intestinale aandoeningen hebben die de absorptie van geneesmiddelen kunnen verstoren.
18. Levensverwachting van minimaal 6 maanden.

Uitsluitingscriteria:

1. Grote operatie binnen 28 dagen vóór de studiebehandeling en/of niet voldoende (Graad 1) hersteld zijn van de nadelige effecten van een grote chirurgische ingreep vóór de studiebehandeling.
2. Patiënten die andere tweedelijns ADT kregen (inclusief maar niet beperkt tot ketoconazol en aminoglutethimide) binnen 6 weken vóór inschrijving.
3. Patiënten die de behandeling met sipuleucel-T (Provenge®) binnen 6 weken na inschrijving hebben afgerond.
4. Patiënten die gedurende meer dan 3 maanden antiandrogenen zoals flutamide (EULEXIN®), bicalutamide (CASODEX®) of nilutamide (NILANDRON®) hebben gekregen, moeten gedurende 6 weken voorafgaand aan opname in de behandeling zijn gestopt en moeten een aanhoudende stijging van de PSA na stopzetting vertonen.
5. Patiënten die Radium Ra 223-dichloride (XOFIGO®) hebben gekregen, moeten gedurende 7 weken voorafgaand aan de opname niet meer worden behandeld, of Samarium Sm 153 lexidronam (QUADRAMET®) moeten gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de opname niet meer worden behandeld.
6. Patiënten die momenteel een toenemende of chronische behandeling (> 5 dagen) krijgen met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum, anders dan: dagelijks gebruik van maximaal 10 mg prednison (of equivalent) of een lage dosis steroïden voor de beheersing van misselijkheid en braken , actueel gebruik van steroïden of geïnhaleerde steroïden.
7. Patiënten die kaliumverspillende diuretica nodig hebben.
8. Patiënten die een onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen buiten de middelen die zijn geïndiceerd voor de behandeling van prostaatkanker binnen 5 halfwaardetijden van het middel; als de halfwaardetijd van het middel niet bekend is, moeten de patiënten gedurende 4 weken voorafgaand aan opname in de onderzoekstherapie zijn gestopt (welke van de twee korter is, verdient de voorkeur).
9. Patiënten die binnen 4 weken na inschrijving voor het onderzoek palliatieve en andere radiotherapie hebben gekregen voor de doellaesie.
10. Patiënten met symptomatische of bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel door prostaatkanker of die een hoog risico lopen op compressie van het ruggenmerg, volgens het oordeel van de onderzoeker.
11. Patiënten met een voorgeschiedenis van hypothalamus, hypofyse of bijnierinsufficiëntie.
12. Patiënten met >graad 2 neuropathie bij inschrijving in het onderzoek.
13. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit die momenteel klinisch significant is of momenteel actieve interventie vereist.
14. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (bijv. systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 95 mmHg) of hypotensie (bijv. systolische bloeddruk ≤ 80 mmHg of diastolische bloeddruk ≤ 50 mmHg) na maximaal 3 metingen met een tussenpoos van ten minste 5 minuten gedurende 28 dagen vóór de studie-inschrijving.

15. Patiënten met een actieve hartaandoening of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende:

    • Ernstige of onstabiele angina pectoris of acuut coronair syndroom of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving.
    • Symptomatische pericarditis.
    • Gedocumenteerd myocardinfarct of arteriële trombotische gebeurtenissen binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving.
    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III tot IV van de New York Health Association).
    • Gedocumenteerde geschiedenis van cardiomyopathie.
    • Bekende linkerventrikelejectiefractie <50% zoals bepaald door multiple gated acquisitiescan of echocardiogram binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
    • Geschiedenis van klinisch significante hartritmestoornissen die ongeschikt zijn om deel te nemen, zoals bepaald door de onderzoeker.
16. Patiënten met een Fridericia-gecorrigeerd QT (QTcF)-interval van >470 msec op het screenings-ECG (met behulp van de QTcF-formule), een kort/lang QT-syndroom hebben, of een voorgeschiedenis van QT-verlenging/Torsades de Pointes, tenzij een verlengd QTc-interval moet worden verwacht aan (rechts of links) bundeltakblok en/of pacemakerritme. Als er een breed QRS-complex aanwezig is, is cardiologisch overleg vereist om het risico op Torsade de Pointes te beoordelen.
17. Patiënten met een voorgeschiedenis van een actieve infectie (viraal, bacterieel of schimmel) die systemische therapie nodig hebben binnen 10 dagen vóór inschrijving, inclusief maar niet beperkt tot tuberculose.
18. Patiënten met een actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of hepatitis C.

19. Patiënten die momenteel worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP1A (inclusief maar niet beperkt tot:

    α-Naftoflavon, Furafylline, Omeprazol, Lansoprazol) en iso-enzym CYP3A (inclusief maar niet beperkt tot: Itraconazol, Ketoconazol, Azamulin, Troleandomycine, Verapamil, Rifampicine). De patiënten moeten matige of sterke inductoren hebben gestaakt gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving en moeten matige of sterke remmers hebben gestaakt gedurende ten minste 1 week voordat ze aan de studie deelnemen. Spironolacton Sterke galzoutexportpompremmers (BSEP-remmers), grapefruitsap, kruidengeneesmiddelen zoals sint-janskruid, kava, ephedra, gingko biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, zaagpalmetto en ginseng moeten worden stopgezet.

20. Seksueel actieve mannen die niet bereid zijn een condoom te gebruiken gedurende het hele onderzoek en gedurende 16 weken na het stoppen van de behandeling. Mannelijke patiënten mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan en tijdens geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
21. Patiënten met een andere medische, psychiatrische of sociale aandoening, inclusief middelenmisbruik, die naar de mening van de onderzoeker deelname aan het onderzoek zouden uitsluiten.
22. Patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen of ongecontroleerde maagaandoeningen in de afgelopen 3 maanden, wat volgens de onderzoeker van invloed kan zijn op de deelname van de patiënt aan het onderzoek.
23. Patiënten hebben eerder AKT- of PI3-kinaseroute of mTOR-remmers gekregen