Badanie zwiększania dawki i skuteczności u pacjentów stosujących LAE001/prednizon plus afuresertib z m-CRPC

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci, mężczyźni w wieku ≥18 lat, muszą być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę.
2. Pacjenci muszą mieć udokumentowane histologiczne lub cytologiczne dowody gruczolakoraka gruczołu krokowego (z wyłączeniem różnicowania neuroendokrynnego lub histologii drobnokomórkowej).
3. Przed włączeniem do badania pacjenci muszą mieć radiologiczne dowody na obecność przerzutów w przypadku mCRPC w oparciu o „Wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego dotyczącego raka gruczołu krokowego”. (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-oporny11 wytyczne)

4. Dla testu statusu PTEN i PIK3CA/AKT:

   Faza I: Test statusu PTEN/PIK3CA/AKT jest opcjonalny, a wynik może być pozytywny, negatywny, nieokreślony lub nieważny. Faza II: Pacjenci będą mogli się zapisać niezależnie od statusu biomarkerów, przed włączeniem konieczna jest ocena monitora medycznego. Testy stanu biomarkerów zostaną przeprowadzone w następującej kolejności. Wyniki biomarkerów wszystkich włączonych pacjentów zostaną wykorzystane do celów analizy retrospektywnej.

   • Pacjenci, u których udokumentowano „UTRATĘ PTEN” i/lub zmianę PTEN/PIK3CA/AKT z poprzedniego testu biopsji tkankowej lub płynnej (np.
   • Pacjenci, u których zgłoszono status zmiany PTEN lub PI3KPIK3CA/AKT inny niż „UTRATA PTEN”, „zmiany PIK3CA/AKT” lub którzy nigdy wcześniej nie ukończyli żadnego testu PTEN/PIK3CA/AKT, mogą dostarczyć archiwalne próbki guza pobrane w dowolnym momencie przed włączeniem do badania lub wykonaj świeżą biopsję rdzenia guza.
   • Jako ostatnią opcję, pacjenci mogą wykonać biopsję płynną do testów PTEN LOSS i testów zmian PTEN/PIK3CA/AKT za pomocą NGS cfDNA, jeśli nie mają archiwalnej tkanki do dostarczenia, nie ma zmiany guza do biopsji lub świeża biopsja nie jest możliwa.

5. Pacjenci muszą mieć postępującą chorobę w oparciu o kryteria PCWG3:

   • Pacjenci, u których progresja nastąpiła wyłącznie na podstawie wzrostu całkowitego PSA, powinni mieć sekwencję rosnących wartości 3 razy z rzędu w odstępach co najmniej 1 tygodnia (jeśli trzeci pomiar nie jest większy niż drugi pomiar, czwarty pomiar musi być wykonany w odstępie co najmniej tygodnia musi być pobrany i musi być większy niż drugi pomiar) i powinien mieć minimalny poziom 2,0 ng/mL do wprowadzenia. Uwaga: Pacjent musi mieć wcześniejszą odpowiedź PSA, a następnie udokumentowaną progresję PSA podczas wcześniejszej terapii hormonalnej.
   • Pacjenci z udokumentowaną progresją choroby zgodnie z RECIST 1.1 kwalifikują się niezależnie od PSA.
   • Pacjenci z progresją tylko kości zgodnie z PCWG3 (tj

   pojawienie się ≥2 nowych zmian).

6. Pacjenci muszą mieć kastracyjny poziom testosteronu (<50 ng/dl lub 1,7 nmol/l). Uwaga: Pacjenci muszą przejść terapię deprywacji androgenów (ADT), taką jak orchiektomia, lub przyjmować agonistów lub antagonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania. Pacjenci przyjmujący agonistów/antagonistów LHRH muszą pozostać na tych lekach przez cały czas trwania badania.
7. Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

8. W ciągu 28 dni przed włączeniem do badania pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność krwiotwórczą, potwierdzoną przez lokalne laboratorium, o czym świadczą:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/μl
   • Liczba płytek krwi ≥75 000/μl
   • Hemoglobina ≥9 g/dl
9. Uwaga: Kryteria muszą być spełnione bez czynników wzrostu lub transfuzji w ciągu 10 dni przed przesiewowymi testami laboratoryjnymi. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× GGN w ciągu 28 dni przed włączeniem (u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta bilirubina całkowita ≤3 × GGN z bilirubiną bezpośrednią ≤1,5 ​​× GGN).
10. Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa ≤2,5 × GGN, z wyjątkiem pacjentów z zajęciem guza wątroby, u których AspAT i AlAT ≤5 × GGN w ciągu 28 dni przed włączeniem.

11. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek, o czym świadczy stężenie kreatyniny w surowicy

    ≤1,5 × GGN dla laboratorium referencyjnego lub klirens kreatyniny ≥30 ml/min w ciągu 28 dni przed włączeniem (obliczony na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinnej zbiórki moczu).

12. Stężenie potasu w surowicy ≥3,5 mmol/l i < GGN w ciągu 28 dni przed włączeniem.

13. Stężenie glukozy w osoczu na czczo (poszczenie definiuje się jako brak przyjmowania kalorii przez co najmniej 8 godzin):

    • ≤126 mg/dl dla pacjentów bez wcześniejszej diagnozy cukrzycy typu 1 lub typu 2
    • ≤167 mg/dl dla pacjentów z rozpoznaną wcześniej cukrzycą typu 2 ORAZ hemoglobina glikozylowana (HbA1C) ≤8%

14. Faza I: Pacjenci z progresją mCRPC lub z nietolerancją po co najmniej 1 wcześniejszym leczeniu jakimkolwiek antyandrogenem (takim jak abirateron, enzalutamid, apalutamid lub jakikolwiek inny antagonista AR zatwierdzony później) i/lub chemioterapii. Pacjenci muszą mieć co najmniej 3 tygodnie leczenia jakimkolwiek antyandrogenem i/lub ukończyć co najmniej 4 cykle leczenia docetakselem lub kabazytakselem przed wizytą przesiewową.

    Faza II: Pacjenci z progresją mCRPC lub nietolerancją po otrzymaniu 1-3 wcześniejszych standardowych terapii mCSPC, nmCRPC lub mCRPC, w tym co najmniej jednej terapii antyandrogenowej drugiej generacji (tj. abirateronem, enzalutamidem, apalutamidem lub darolutamidem), i nie więcej niż jedną chemioterapię. Pacjenci muszą mieć co najmniej 3 tygodnie leczenia jakimkolwiek antyandrogenem i/lub ukończyć co najmniej 3 cykle leczenia docetakselem lub kabazytakselem i/lub co najmniej 3 wstrzyknięcia R223 i/lub co najmniej 2 wstrzyknięcia sipuleucelu-T, aby zostali zaliczeni jako jeden wcześniejsza terapia. Obecna diagnoza pacjenta podczas badania przesiewowego musi być mCRPC.

15. Jednoczesne stosowanie bisfosfonianów i innych środków wspierających kości jest dozwolone, jeśli dawka i czynność nerek były stabilne przez co najmniej 12 tygodni przed włączeniem do badania i nie występowały żadne powiązane działania niepożądane stopnia ≥ 2. przez co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem. Minimalny okres wypłukiwania wynosi 4 tygodnie w przypadku terapii raka prostaty (leki cytotoksyczne, biologiczne, antyandrogeny itp.) przed włączeniem, licząc od dnia zaprzestania terapii.
16. Pacjentki, których partnerka może zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatyw oraz dodatkowej metody antykoncepcji w celu uniknięcia poczęcia do końca odpowiedniego narażenia ogólnoustrojowego plus 90 dni po zastosowaniu wytycznych dotyczących antykoncepcji opracowanych przez Clinical Trial Facilitation Group od września 2014 r.
17. Pacjent powinien być odpowiedni do przyjmowania leków doustnych i nie powinien mieć żadnych znanych chorób żołądkowo-jelitowych, które mogą zakłócać wchłanianie leku.
18. Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

1. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed leczeniem w ramach badania i/lub niewystarczający (stopień 1) powrót do zdrowia po działaniach niepożądanych jakichkolwiek poważnych zabiegów chirurgicznych przed leczeniem w ramach badania.
2. Pacjenci, którzy otrzymywali inne ADT drugiego rzutu (w tym między innymi ketokonazol i aminoglutetymid) w ciągu 6 tygodni przed włączeniem.
3. Pacjenci, którzy ukończyli leczenie sipuleucel-T (Provenge®) w ciągu 6 tygodni od włączenia.
4. Pacjenci, którzy otrzymywali antyandrogeny, takie jak flutamid (EULEXIN®), bikalutamid (CASODEX®) lub nilutamid (NILANDRON®) przez ponad 3 miesiące, muszą odstawić leczenie na 6 tygodni przed włączeniem do badania i powinni wykazywać stały wzrost PSA po odstawieniu.
5. Pacjenci, którzy otrzymywali dichlorek radu Ra 223 (XOFIGO®) muszą być odstawieni od terapii przez 7 tygodni przed włączeniem lub leksydronam Samaru Sm 153 (QUADRAMET®) muszą być odstawieni od terapii przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem.
6. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują coraz częściej lub przewlekle (>5 dni) leczenie kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym innym niż: codzienne stosowanie do 10 mg prednizonu (lub odpowiednika) lub mała dawka steroidu w celu opanowania nudności i wymiotów , sterydów miejscowych lub sterydów wziewnych.
7. Pacjenci, którzy wymagają leków moczopędnych powodujących utratę potasu.
8. Pacjenci, którzy otrzymali jakikolwiek badany środek poza tymi wskazanymi do leczenia raka prostaty w ciągu 5 okresów półtrwania tego środka; jeśli okres półtrwania środka nie jest znany, pacjenci muszą odstawić badaną terapię na 4 tygodnie przed włączeniem (należy preferować który z tych dwóch okresów jest krótszy).
9. Pacjenci, którzy otrzymali paliatywną lub inną radioterapię z powodu docelowej zmiany chorobowej w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania.
10. Pacjenci z objawowymi lub rozpoznanymi przerzutami raka gruczołu krokowego do ośrodkowego układu nerwowego lub z wysokim ryzykiem ucisku na rdzeń kręgowy, według oceny badacza.
11. Pacjenci z niewydolnością podwzgórza, przysadki mózgowej lub nadnerczy w wywiadzie.
12. Pacjenci z neuropatią >2. stopnia w chwili włączenia do badania.
13. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który jest obecnie istotny klinicznie lub obecnie wymaga aktywnej interwencji.
14. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie (np. skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥95 mmHg) lub niedociśnienie (np. skurczowe ciśnienie krwi ≤80 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≤50 mmHg) po maksymalnie 3 pomiarach w odstępie co najmniej 5 minut w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.

15. Pacjenci z czynną chorobą serca lub zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, w tym:

    • Ciężka lub niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy lub udar w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
    • Objawowe zapalenie osierdzia.
    • Udokumentowany zawał mięśnia sercowego lub tętnicze zdarzenia zakrzepowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja funkcjonalna New York Health Association III do IV).
    • Udokumentowana historia kardiomiopatii.
    • Znana frakcja wyrzutowa lewej komory <50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji z bramką wielokrotną lub echokardiogramu w ciągu 28 dni przed włączeniem.
    • Historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca, które nie kwalifikują się do udziału, zgodnie z ustaleniami badacza.
16. Pacjenci z odstępem QT skorygowanym metodą Fridericii (QTcF) wynoszącym >470 ms w przesiewowym EKG (za pomocą wzoru QTcF), z zespołem krótkiego/wydłużonego odstępu QT lub wydłużeniem odstępu QT/torsades de pointes w wywiadzie, chyba że jest to spowodowane wydłużeniem odstępu QTc do (prawego lub lewego) bloku odnogi pęczka Hisa i/lub rytmu stymulatora. W przypadku obecności szerokich zespołów QRS wymagana jest konsultacja kardiologiczna w celu oceny ryzyka wystąpienia torsade de pointes.
17. Pacjenci z historią czynnej infekcji (wirusowej, bakteryjnej lub grzybiczej) wymagającej leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 10 dni przed włączeniem, w tym między innymi gruźlicy.
18. Pacjenci z aktywnym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

19. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP1A (w tym między innymi:

    α-naftoflawon, furafyllina, omeprazol, lanzoprazol) i izoenzym CYP3A (w tym między innymi: itrakonazol, ketokonazol, azamulina, troleandomycyna, werapamil, ryfampicyna). Pacjenci muszą odstawić umiarkowane lub silne induktory na co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i muszą odstawić umiarkowane lub silne inhibitory na co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania. Należy odstawić spironolakton Silne inhibitory pompy eksportującej sole żółciowe (BSEP), sok grejpfrutowy, leki ziołowe, takie jak ziele dziurawca zwyczajnego, kava, efedryna, miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron, johimba, palma sabałowa i żeń-szeń.

20. Aktywni seksualnie mężczyźni nie chcieli używać prezerwatywy przez cały okres badania i przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia. W tym okresie pacjentom płci męskiej nie wolno płodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii oraz podczas stosunku z partnerem, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
21. Pacjenci z jakimkolwiek innym stanem medycznym, psychiatrycznym lub społecznym, w tym nadużywający substancji, który w opinii badacza wykluczałby udział w badaniu.
22. Pacjenci z wywiadem krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego lub niekontrolowaną chorobą trawienną w ciągu ostatnich 3 miesięcy, co w opinii badacza może mieć wpływ na udział pacjenta w badaniu.
23. Pacjenci otrzymywali wcześniej inhibitory kinazy AKT lub PI3 lub inhibitory mTOR