M-CRPC を有する LAE001/プレドニゾン + Afuresertib 患者の用量漸増および有効性研究

包含基準:

1. -18歳以上の男性の患者は、書面によるインフォームドコンセントを提供できなければなりません。
2. 患者は、前立腺の腺癌の組織学的または細胞学的証拠を文書化している必要があります（神経内分泌分化または小細胞組織学を除く）。
3. 患者は、研究登録前に「米国泌尿器科学会前立腺癌ガイドライン」に基づく mCRPC の転移性疾患の X 線写真の証拠を持っている必要があります。 (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistant11 ガイドライン）

4. PTEN および PIK3CA/AKT ステータス テストの場合:

   フェーズ I: PTEN/PIK3CA/AKT ステータス テストはオプションであり、結果は陽性、陰性、未確定、または無効のいずれかです。 フェーズ II: バイオマーカーの状態に関係なく、患者は登録を許可されます。登録前に医療モニターによる審査が必要です。 バイオマーカーステータス検査は、以下の順序で実施されます。 登録されたすべての患者のバイオマーカーの結果は、レトロスペクティブ分析の目的で使用されます。

   • 「PTEN LOSS」および/または PTEN/PIK3CA/AKT の変化が組織生検またはリキッドバイオプシー (IHC または次世代シーケンシング NGS など) のいずれかで以前の検査から記録されている患者は、この研究ではそれ以上のバイオマーカー検査は必要ありません。
   • PTEN または PI3KPIK3CA/AKT の変化状態が「PTEN LOSS」、「PIK3CA/AKT の変化」以外に報告されている患者、または以前に PTEN/PIK3CA/AKT テストを完了したことがない患者は、研究登録前にいつでも収集されたアーカイブ腫瘍サンプルを提供できます。または新鮮なコア腫瘍生検を行います。
   • 最後のオプションとして、提供するアーカイブ組織がない場合、生検のための腫瘍病変がない場合、または新鮮な生検が実行できない場合、患者は cfDNA の NGS による PTEN LOSS および PTEN/PIK3CA/AKT 変化テストのリキッドバイオプシーを実行できます。

5. 患者は、PCWG3 基準に基づいて疾患が進行している必要があります。

   • 総 PSA 上昇のみに基づいて進行した患者は、少なくとも 1 週間間隔で 3 回連続して一連の上昇値があったはずです (3 回目の測定値が 2 回目の測定値よりも大きくない場合は、少なくとも 1 週間間隔で 4 回目の測定値を測定してください)。 2.0 ng/mL の最小レベルを入力する必要があります。 注: 患者は以前に PSA 応答があったにちがいない。その後、以前のホルモン治療で PSA の進行が記録されている。
   • RECIST 1.1 に従って疾患の進行が記録されている患者は、PSA とは関係なく適格です。
   • PCWG3に従って骨のみが進行した患者（すなわち、骨スキャンが示す

   2 つ以上の新しい病変の出現）。

6. -患者はテストステロンの去勢レベル（<50 ng / dLまたは1.7 nmol / L）を持っている必要があります。 注: 患者は精巣摘除術などのアンドロゲン除去療法 (ADT) を受けているか、研究登録の少なくとも 3 か月前から黄体形成ホルモン放出ホルモン (LHRH) アゴニストまたはアンタゴニストを投与されている必要があります。 LHRHアゴニスト/アンタゴニストを服用している患者は、研究期間中これらの薬剤を服用し続ける必要があります。
7. -患者は東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下でなければなりません。

8. -患者は、以下によって証明されるように、登録前の28日以内に地元の検査室によって適切な造血機能を持っている必要があります。

   • 絶対好中球数≧1,500/μL
   • 血小板数≧75,000/μL
   • ヘモグロビン≧9g/dL
9. 注: 基準は、スクリーニング ラボ テストの 10 日以内に成長因子または輸血なしで満たされている必要があります。 -登録前28日以内の総血清ビリルビン≤1.5×ULN（既知のギルバート症候群の患者では、総ビリルビン≤3×ULN、直接ビリルビン≤1.5×ULN）。
10. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ≤2.5×ULN 登録前の28日以内にASTおよびALT≤5×ULNを持たなければならない肝臓の腫瘍病変を有する患者を除く。

11. -患者は、血清クレアチニンによって証明されるように、十分な腎機能を持っている必要があります

    -参照検査室のULNが1.5以下、または登録前28日以内のクレアチニンクリアランスが30mL /分以上（Cockcroft-Gault式または24時間の尿収集から計算）。

12. -登録前28日以内の血清カリウム≥3.5mmol/Lおよび<ULN。

13. 空腹時血糖値 (空腹時とは、少なくとも 8 時間カロリーを摂取しないことと定義されます):

    • 1型または2型糖尿病の既存の診断を受けていない患者の場合、≤126 mg/dL
    • 2型糖尿病の既往診断およびグリコシル化ヘモグロビン（HbA1C）が8%以下の患者では、167mg/dL以下

14. 第I相：抗アンドロゲン剤（アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、または後で承認されるその他のARアンタゴニストなど）および/または化学療法の少なくとも1回の前治療を受けた後に、mCRPCが進行したか、または不耐性である患者。 -患者は、抗アンドロゲンの治療を少なくとも3週間受けているか、および/またはスクリーニング訪問前に少なくとも4サイクルのドセタキセルまたはカバジタキセル治療を完了している必要があります。

    第 II 相: 少なくとも 1 つの第 2 世代抗アンドロゲン治療 (すなわち、アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、またはダロルタミド) を含む、mCSPC、または nmCRPC、または mCRPC の 1 ～ 3 回の以前の標準治療を受けた後に mCRPC が進行したか、または不耐症である患者、化学療法は 1 回のみです。 -患者は、抗アンドロゲンの治療を少なくとも3週間受けている、および/またはドセタキセルまたはカバジタキセル治療の少なくとも3サイクルを完了している、および/またはR223の少なくとも3回の注射、および/またはsipuleucel-Tの少なくとも2回の注射を1つとしてカウントする以前の治療。 -スクリーニング時の患者の現在の診断はmCRPCでなければなりません。

15. ビスフォスフォネートおよび他の骨支持剤の併用は、用量および腎機能が登録前の少なくとも 12 週間安定しており、関連するグレード 2 以上の副作用が治験薬治療の少なくとも 4 週間前に存在しない場合に許可されます。 前立腺がん治療（細胞毒性、生物学的製剤、抗アンドロゲン剤など）の場合、登録前の最小ウォッシュアウト期間は、治療が中止された日から 4 週間です。
16. 出産の可能性のある女性パートナーを持つ患者は、2014 年 9 月からの臨床試験促進グループの避妊ガイドラインに従って、関連する全身曝露の終了に加えて 90 日間、コンドームと受胎を回避するための追加の避妊法を使用することに同意する必要があります。
17. 患者は経口薬に適している必要があり、薬物の吸収を妨げる可能性のある既知の胃腸疾患を持っていてはなりません。
18. 少なくとも6か月の平均余命。

除外基準:

1. -研究治療前の28日以内の大手術、および/または研究治療前の主要な外科的処置の悪影響から十分に回復していない（グレード1）。
2. -登録前6週間以内に他の二次ADT（ケトコナゾールおよびアミノグルテチミドを含むがこれらに限定されない）を受けた患者。
3. -登録から6週間以内にsipuleucel-T（Provenge®）治療を完了した患者。
4. フルタミド (EULEXIN®)、ビカルタミド (CASODEX®)、またはニルタミド (NILANDRON®) などの抗アンドロゲン剤を 3 か月以上投与された患者は、登録前に 6 週間治療を中止する必要があり、離脱後も PSA の継続的な上昇を示す必要があります。
5. ラジウム Ra 223 二塩化物 (XOFIGO®) を投与された患者は、登録前に 7 週間治療を中止する必要があります。または、サマリウム Sm 153 レキシドロナム (QUADRAMET®) を登録前に少なくとも 2 週間治療を中止する必要があります。
6. -現在、コルチコステロイドまたは別の免疫抑制剤による増加または慢性治療（> 5日）を受けている患者。以下を除く：吐き気と嘔吐を制御するための最大10 mgのプレドニゾン（または同等物）または低用量ステロイドの毎日の使用、局所ステロイド、または吸入ステロイドの使用。
7. カリウム浪費利尿薬を必要とする患者。
8. -薬剤の5半減期以内に前立腺癌の治療に示されたものを超えて治験薬を投与された患者;薬剤の半減期が不明な場合、患者は登録前の 4 週間、治験薬を中止する必要があります (2 つのいずれか短い方が優先されます)。
9. -研究登録から4週間以内に標的病変に対して緩和およびその他の放射線療法を受けた患者。
10. -前立腺がんからの症候性または既知の中枢神経系転移を有する患者、または研究者の判断により、脊髄圧迫のリスクが高い患者。
11. -視床下部、下垂体または副腎不全の病歴のある患者。
12. -研究登録時にグレード2以上の神経障害を有する患者。
13. -現在臨床的に重要な、または現在積極的な介入が必要な別の原発性悪性腫瘍の病歴。
14. 高血圧（例，収縮期血圧≧160mmHgまたは拡張期血圧≧95mmHg）または低血圧（例，収縮期血圧≦80mmHgまたは拡張期血圧≦50mmHg）を少なくとも5分間隔で最大3回測定した後の不十分な管理研究登録前の28日間。

15. -アクティブな心臓病または次のいずれかを含む心機能障害の病歴のある患者：

    • -重度または不安定狭心症または急性冠症候群または脳卒中 研究登録前の6か月以内。
    • 症候性心膜炎。
    • -研究登録前の6か月以内に記録された心筋梗塞または動脈血栓イベント。
    • -記録されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク保健協会の機能分類IIIからIV）。
    • 記録された心筋症の病歴。
    • -既知の左心室駆出率が50％未満で、登録前28日以内にマルチゲート取得スキャンまたは心エコー図によって決定されます。
    • -治験責任医師が決定した、参加に適さない臨床的に重大な心不整脈の病歴。
16. -スクリーニングECGでフリデリシア補正QT（QTcF）間隔が470ミリ秒を超える患者（QTcFフォーミュラを使用）、短い/長いQT症候群、またはQT延長/トルサードドポアントの病歴がある患者、延長されたQTc間隔が原因である場合を除く分岐ブロックおよび/またはペースメーカーリズムを（右または左に）バンドルします。 幅の広い QRS コンプレックスが存在する場合は、トルサード ド ポアントのリスクを評価するために心臓病のコンサルテーションが必要です。
17. -結核を含むがこれに限定されない、登録前10日以内に全身療法を必要とする活動性感染症（ウイルス、細菌、または真菌）の病歴を持つ患者。
18. 活動性のヒト免疫不全ウイルス (HIV)、B 型肝炎、または C 型肝炎に感染している患者。

19. -現在、アイソザイムCYP1Aの中等度または強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物による治療を受けている患者（以下を含むがこれらに限定されない：

    α-ナフトフラボン、フラフィリン、オメプラゾール、ランソプラゾール) およびイソ酵素 CYP3A (イトラコナゾール、ケトコナゾール、アザムリン、トロレアンドマイシン、ベラパミル、リファンピシンを含むがこれらに限定されない)。 患者は、研究登録の少なくとも 2 週間前に中等度または強力な誘導剤を中止し、研究登録の少なくとも 1 週間前に中等度または強力な阻害剤を中止している必要があります。 スピロノラクトン 強力な胆汁塩輸出ポンプ (BSEP) 阻害剤、グレープフルーツ ジュース、セントジョーンズワート、カバ、マオウ、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参などの漢方薬は中止する必要があります。

20. 性的に活発な男性で、試験期間中および治療中止後 16 週間はコンドームを使用する意思がない。 男性患者は、この期間に子供をもうけることはできません。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性だけでなく、男性パートナーとの性交中にもコンドームを使用する必要があります.
21. -薬物乱用を含む、他の医学的、精神医学的、または社会的状態を有する患者。研究者の意見では、研究への参加を妨げます。
22. -治験責任医師の意見では、研究への患者の参加に影響を与える可能性がある過去3か月の上部消化管出血または制御されていない消化性疾患の病歴を持つ患者。
23. -患者は以前にAKTまたはPI3キナーゼ経路またはmTOR阻害剤を投与されたことがある