Étude d'escalade de dose et d'efficacité des patients atteints de LAE001/prednisone plus afuresertib atteints de m-CRPC

Critère d'intégration:

1. Les patients, hommes ≥ 18 ans, doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit.
2. Les patients doivent présenter des preuves histologiques ou cytologiques documentées d'adénocarcinome de la prostate (à l'exclusion de la différenciation neuroendocrinienne ou de l'histologie à petites cellules).
3. Les patients doivent avoir des preuves radiographiques d'une maladie métastatique pour le mCRPC sur la base de la « Directive de l'American Urological Association for Prostate Cancer » avant l'inscription à l'étude. (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistant11 ligne directrice)

4. Pour le test d'état PTEN et PIK3CA/AKT :

   Phase I : Le test de statut PTEN/PIK3CA/AKT est facultatif et le résultat peut être positif, négatif, indéterminé ou invalide. Phase II : Les patients seront autorisés à s'inscrire quel que soit le statut du biomarqueur, un examen du moniteur médical est nécessaire avant l'inscription. Les tests d'état des biomarqueurs seront effectués dans l'ordre suivant. Les résultats des biomarqueurs de tous les patients inscrits seront utilisés à des fins d'analyse rétrospective.

   • Les patients qui ont une documentation de "PERTE DE PTEN" et/ou d'altération de PTEN/PIK3CA/AKT à partir d'un test précédent sur une biopsie tissulaire ou liquide (par exemple, IHC ou NGS de séquençage de nouvelle génération), aucun autre test de biomarqueur n'est nécessaire dans cette étude.
   • Les patients qui ont un statut d'altération PTEN ou PI3KPIK3CA/AKT signalé autre que "PERTE DE PTEN", "altérations PIK3CA/AKT" ou qui n'ont jamais effectué de test PTEN/PIK3CA/AKT auparavant, pourraient soit fournir les échantillons de tumeurs d'archives collectés à tout moment avant l'inscription à l'étude ou faire une nouvelle biopsie de la tumeur au trocart.
   • Comme dernière option, les patients peuvent effectuer une biopsie liquide pour les tests de PERTE PTEN et d'altération PTEN/PIK3CA/AKT par NGS de cfDNA s'ils n'ont pas de tissu d'archives à fournir, aucune lésion tumorale pour la biopsie ou une biopsie fraîche n'est pas réalisable.

5. Les patients doivent avoir une maladie évolutive selon les critères du PCWG3 :

   • Les patients qui ont progressé en se basant uniquement sur l'augmentation du PSA total doivent avoir eu une séquence de valeurs croissantes à 3 reprises consécutives d'au moins 1 semaine d'intervalle (si la troisième mesure n'est pas supérieure à la deuxième mesure, une quatrième mesure à au moins une semaine d'intervalle doit être prise et doit être supérieure à la deuxième mesure) et doit avoir un niveau minimum de 2,0 ng/mL pour l'entrée. Remarque : Le patient doit avoir eu une réponse PSA antérieure, suivie d'une progression documentée du PSA lors d'un traitement hormonal antérieur.
   • Les patients qui ont documenté la progression de la maladie selon RECIST 1.1 sont éligibles indépendamment du PSA.
   • Patients présentant une progression uniquement osseuse selon le PCWG3 (c'est-à-dire une scintigraphie osseuse montrant

   apparition de ≥2 nouvelles lésions).

6. Les patients doivent avoir des niveaux de castration de testostérone (<50 ng/dL ou 1,7 nmol/L). Remarque : Les patients doivent avoir suivi une thérapie de privation androgénique (ADT), telle qu'une orchidectomie, ou avoir pris des agonistes ou des antagonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pendant au moins 3 mois avant l'inscription à l'étude. Les patients sous agonistes/antagonistes de la LHRH doivent continuer à prendre ces agents pendant toute la durée de l'étude.
7. Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

8. Les patients doivent avoir une fonction hématopoïétique adéquate par le laboratoire local dans les 28 jours précédant l'inscription, comme en témoigne :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/μL
   • Numération plaquettaire ≥75 000/μL
   • Hémoglobine ≥9 g/dL
9. Remarque : Les critères doivent être remplis sans facteurs de croissance ni transfusion dans les 10 jours précédant les tests de dépistage en laboratoire. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN dans les 28 jours précédant l'inscription (chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu, bilirubine totale ≤ 3 × LSN avec bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN).
10. Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 2,5 × LSN sauf pour les patients présentant une atteinte tumorale du foie qui doivent avoir AST et ALT ≤ 5 × LSN dans les 28 jours précédant l'inscription.

11. Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate comme en témoigne une créatinine sérique de

    ≤ 1,5 × LSN pour le laboratoire de référence ou clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min dans les 28 jours précédant l'inscription (calculée à partir de la formule de Cockcroft-Gault ou d'une collecte d'urine sur 24 heures).

12. Potassium sérique ≥ 3,5 mmol/L et < LSN dans les 28 jours précédant l'inscription.

13. Glycémie à jeun (le jeûne est défini comme l'absence d'apport calorique pendant au moins 8 heures) :

    • ≤ 126 mg/dL pour les patients sans diagnostic préexistant de diabète sucré de type 1 ou de type 2
    • ≤ 167 mg/dL pour les patients avec un diagnostic préexistant de diabète sucré de type 2 ET d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) ≤ 8 %

14. Phase I : Patients atteints d'un mCRPC qui ont progressé ou qui sont intolérants après avoir reçu au moins 1 traitement antérieur d'un anti-androgène (tel que l'abiratérone, l'enzalutamide, l'apalutamide ou tout autre antagoniste des RA approuvé ultérieurement) et/ou une chimiothérapie. Les patients doivent avoir suivi au moins 3 semaines de traitement par tout anti-androgène et/ou avoir terminé au moins 4 cycles de traitement par docétaxel ou cabazitaxel avant leur visite de dépistage.

    Phase II : les patients atteints d'un mCRPC ont progressé ou sont intolérants après avoir reçu 1 à 3 traitements standard antérieurs pour le mCSPC, ou le nmCRPC, ou le mCRPC, y compris au moins un traitement anti-androgène de deuxième génération (c'est-à-dire l'abiratérone, l'enzalutamide, l'apalutamide ou le darolutamide), et pas plus d'une chimiothérapie. Les patients doivent avoir au moins 3 semaines de traitement de tout anti-androgène et/ou avoir terminé au moins 3 cycles de traitement par docétaxel ou cabazitaxel et/ou au moins 3 injections de R223 et/ou au moins 2 injections de sipuleucel-T pour être comptés comme un thérapie antérieure. Le diagnostic actuel du patient au moment du dépistage doit être un CPRCm.

15. L'utilisation concomitante de bisphosphonates et d'autres agents de soutien osseux est autorisée si la dose et la fonction rénale ont été stables pendant au moins 12 semaines avant l'inscription et qu'aucun effet secondaire ≥Grade 2 associé n'est présent pendant au moins 4 semaines avant le traitement médicamenteux de l'étude. La période minimale de sevrage est de 4 semaines pour le traitement du cancer de la prostate (cytotoxiques, biologiques, antiandrogènes, etc.) avant l'inscription, à compter du jour où les traitements ont été arrêtés.
16. Les patientes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des préservatifs ainsi qu'une méthode contraceptive supplémentaire pour éviter la conception jusqu'à la fin de l'exposition systémique pertinente plus 90 jours suivant les directives de contraception du groupe de facilitation des essais cliniques de septembre 2014.
17. Le patient doit être apte à recevoir des médicaments par voie orale et ne doit présenter aucune maladie gastro-intestinale connue susceptible d'interférer avec l'absorption du médicament.
18. Espérance de vie d'au moins 6 mois.

Critère d'exclusion:

1. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le traitement à l'étude et/ou n'ont pas récupéré de manière adéquate (grade 1) des effets indésirables de toute intervention chirurgicale majeure avant le traitement à l'étude.
2. Patients ayant reçu un autre ADT de deuxième intention (y compris, mais sans s'y limiter, le kétoconazole et l'aminoglutéthimide) dans les 6 semaines précédant l'inscription.
3. Patients ayant terminé le traitement par sipuleucel-T (Provenge®) dans les 6 semaines suivant l'inscription.
4. Les patients qui ont reçu des antiandrogènes tels que le flutamide (EULEXIN®), le bicalutamide (CASODEX®) ou le nilutamide (NILANDRON®) pendant plus de 3 mois doivent être arrêtés de traitement pendant 6 semaines avant l'inscription et doivent démontrer une augmentation continue du PSA après le retrait.
5. Les patients qui ont reçu du dichlorure de Radium Ra 223 (XOFIGO®) doivent être en arrêt de traitement pendant 7 semaines avant l'inscription ou Samarium Sm 153 lexidronam (QUADRAMET®) doivent être en arrêt de traitement pendant au moins 2 semaines avant l'inscription.
6. Patients recevant actuellement un traitement croissant ou chronique (> 5 jours) avec des corticostéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur, autre que les suivants : utilisation quotidienne de jusqu'à 10 mg de prednisone (ou équivalent) ou d'un stéroïde à faible dose pour le contrôle des nausées et des vomissements , l'utilisation de stéroïdes topiques ou de stéroïdes inhalés.
7. Patients nécessitant des diurétiques hypokaliémiants.
8. Patients ayant reçu un agent expérimental au-delà de ceux indiqués pour le traitement du cancer de la prostate dans les 5 demi-vies de l'agent ; si la demi-vie de l'agent n'est pas connue, les patients doivent arrêter le traitement expérimental pendant 4 semaines avant l'inscription (la plus courte des deux doit être préférée).
9. Patients ayant reçu une radiothérapie palliative et autre pour la lésion cible dans les 4 semaines suivant l'inscription à l'étude.
10. Patients présentant des métastases du système nerveux central symptomatiques ou connues du cancer de la prostate ou qui présentent un risque élevé de compression de la moelle épinière, selon le jugement de l'investigateur.
11. Patients ayant des antécédents d'insuffisance hypothalamique, hypophysaire ou surrénalienne.
12. Patients atteints de neuropathie > grade 2 au moment de l'inscription à l'étude.
13. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire qui est actuellement cliniquement significative ou nécessite actuellement une intervention active.
14. Hypertension mal contrôlée (p. ex., pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 95 mmHg) ou hypotension (p. ex., pression artérielle systolique ≤ 80 mmHg ou pression artérielle diastolique ≤ 50 mmHg) après jusqu'à 3 mesures à au moins 5 minutes d'intervalle pendant 28 jours avant l'inscription à l'étude.

15. Patients atteints d'une maladie cardiaque active ou ayant des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

    • Angine de poitrine sévère ou instable ou syndrome coronarien aigu ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
    • Péricardite symptomatique.
    • Infarctus du myocarde documenté ou événements thrombotiques artériels dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III à IV de la New York Health Association).
    • Antécédents documentés de cardiomyopathie.
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche connue < 50 %, déterminée par un balayage d'acquisition multiple ou un échocardiogramme dans les 28 jours précédant l'inscription.
    • Antécédents d'arythmies cardiaques cliniquement significatives inaptes à participer, tel que déterminé par l'investigateur.
16. Patients avec un intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) > 470 msec sur l'ECG de dépistage (en utilisant la formule QTcF), qui ont un syndrome QT court/long ou des antécédents d'allongement QT/torsades de pointes, sauf si un intervalle QTc prolongé est dû au bloc de branche (droit ou gauche) et/ou au rythme du stimulateur cardiaque. En cas de complexe QRS large, une consultation en cardiologie est nécessaire pour évaluer le risque de Torsade de Pointes.
17. Patients ayant des antécédents d'infection active (virale, bactérienne ou fongique) nécessitant un traitement systémique dans les 10 jours précédant l'inscription, y compris, mais sans s'y limiter, la tuberculose.
18. Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou l'hépatite C.

19. Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants de l'isoenzyme CYP1A (y compris, mais sans s'y limiter :

    α-naphtoflavone, furafylline, oméprazole, lansoprazole) et l'isoenzyme CYP3A (y compris, mais sans s'y limiter : itraconazole, kétoconazole, azamuline, troléandomycine, vérapamil, rifampicine). Les patients doivent avoir arrêté les inducteurs modérés ou puissants pendant au moins 2 semaines avant l'inscription à l'étude et doivent avoir arrêté les inhibiteurs modérés ou puissants pendant au moins 1 semaine avant l'inscription à l'étude. Spironolactone Les inhibiteurs puissants de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), le jus de pamplemousse, les plantes médicinales telles que le millepertuis, le kava, l'éphédra, le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone, le yohimbe, le palmier nain et le ginseng doivent être arrêtés.

20. Hommes sexuellement actifs refusant d'utiliser un préservatif pendant toute la durée de l'étude et pendant 16 semaines après l'arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit être utilisé également par les hommes vasectomisés ainsi que pendant les rapports sexuels avec un partenaire masculin afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
21. Patients présentant toute autre condition médicale, psychiatrique ou sociale, y compris la toxicomanie, qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation à l'étude.
22. - Patients ayant des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale supérieure ou de maladie peptique non contrôlée au cours des 3 mois précédents qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent avoir un impact sur la participation du patient à l'étude.
23. Les patients ont déjà reçu des inhibiteurs de la voie AKT ou PI3 kinase ou de mTOR