Исследование увеличения дозы и эффективности LAE001/преднизолон плюс афурсерертиб у пациентов с м-КРРПЖ

Критерии включения:

1. Пациенты мужского пола в возрасте ≥18 лет должны быть в состоянии дать письменное информированное согласие.
2. Пациенты должны иметь документированные гистологические или цитологические доказательства аденокарциномы предстательной железы (за исключением нейроэндокринной дифференцировки или мелкоклеточной гистологии).
3. Перед включением в исследование у пациентов должны быть рентгенологические доказательства метастатического заболевания мКРРПЖ в соответствии с «Руководством Американской урологической ассоциации по раку предстательной железы». (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistance11 руководство)

4. Для проверки состояния PTEN и PIK3CA/AKT:

   Фаза I: Тест статуса PTEN/PIK3CA/AKT является необязательным, и результат может быть положительным, отрицательным, неопределенным или недействительным. Фаза II: Пациенты будут допущены к участию независимо от статуса биомаркеров, перед включением в исследование необходимо пройти медицинское обследование. Тесты статуса биомаркеров будут выполняться в следующем порядке. Результаты биомаркеров всех зарегистрированных пациентов будут использоваться для целей ретроспективного анализа.

   • Пациенты, у которых есть документация «PTEN LOSS» и / или изменение PTEN / PIK3CA / AKT по сравнению с предыдущим тестом либо на ткани, либо на жидкой биопсии (например, IHC или секвенирование нового поколения NGS), в этом исследовании дополнительные тесты на биомаркеры не требуются.
   • Пациенты, у которых есть статус изменения PTEN или PI3KPIK3CA/AKT, о котором сообщалось, кроме «PTEN LOSS», «PIK3CA/AKT изменения», или которые никогда ранее не проходили какой-либо тест PTEN/PIK3CA/AKT, могли либо предоставить архивные образцы опухоли, собранные в любое время до включения в исследование. или сделать свежую биопсию основной опухоли.
   • В качестве последнего варианта пациенты могут выполнить жидкую биопсию для тестов PTEN LOSS и PTEN/PIK3CA/AKT с помощью NGS вкДНК, если у них нет архивной ткани, нет опухолевого поражения для биопсии или свежая биопсия невозможна.

5. Пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание на основании критериев PCWG3:

   • Пациенты, у которых прогрессировало исключительно на основании общего повышения уровня ПСА, должны иметь последовательность повышения значений в 3 последовательных случаях с интервалами не менее 1 недели (если третье измерение не больше, чем второе измерение, четвертое измерение должно проводиться с интервалом не менее недели). должен быть взят и должен быть больше, чем второе измерение) и должен иметь минимальный уровень 2,0 нг/мл для входа. Примечание. У пациента должен быть предшествующий ответ ПСА, за которым следует документально подтвержденное прогрессирование ПСА на предшествующем гормональном лечении.
   • Пациенты, у которых задокументировано прогрессирование заболевания в соответствии с RECIST 1.1, имеют право на участие независимо от уровня ПСА.
   • Пациенты с прогрессированием только костей в соответствии с PCWG3 (т. е. сканирование костей, показывающее

   появление ≥2 новых поражений).

6. У пациентов должен быть кастрационный уровень тестостерона (<50 нг/дл или 1,7 нмоль/л). Примечание. Пациенты должны пройти андроген-депривационную терапию (АДТ), такую ​​как орхиэктомия, или принимать агонисты или антагонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование. Пациенты, принимающие агонисты/антагонисты ЛГРГ, должны продолжать принимать эти препараты на протяжении всего исследования.
7. Пациенты должны иметь функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.

8. Пациенты должны иметь адекватную функцию кроветворения по данным местной лаборатории в течение 28 дней до включения в исследование, о чем свидетельствуют:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
   • Количество тромбоцитов ≥75 000/мкл
   • Гемоглобин ≥9 г/дл
9. Примечание. Критерии должны быть соблюдены без факторов роста или переливания в течение 10 дней до скрининговых лабораторных анализов. Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН в течение 28 дней до включения в исследование (у пациентов с известным синдромом Жильбера общий билирубин ≤3 × ВГН с прямым билирубином ≤1,5 ​​× ВГН).
10. Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤2,5 × ВГН, за исключением пациентов с опухолевым поражением печени, у которых АСТ и АЛТ должны быть ≤5 × ВГН в течение 28 дней до включения в исследование.

11. У пациентов должна быть адекватная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке

    ≤1,5 × ВГН для референтной лаборатории или клиренс креатинина ≥30 мл/мин в течение 28 дней до включения в исследование (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта или 24-часовому сбору мочи).

12. Уровень калия в сыворотке ≥3,5 ммоль/л и <ВГН в течение 28 дней до включения в исследование.

13. Глюкоза плазмы натощак (голодание определяется как отсутствие потребления калорий в течение как минимум 8 часов):

    • ≤126 мг/дл для пациентов без предшествующего диагноза сахарного диабета 1 или 2 типа
    • ≤167 мг/дл для пациентов с ранее существовавшим диагнозом сахарного диабета 2 типа И гликозилированным гемоглобином (HbA1C) ≤8%

14. Фаза I: пациенты с прогрессированием или непереносимостью мКРРПЖ после получения по крайней мере 1 предшествующего лечения любым антиандрогеном (например, абиратероном, энзалутамидом, апалутамидом или любыми другими антагонистами АР, одобренными позднее) и/или химиотерапией. Пациенты должны пройти не менее 3 недель лечения любым антиандрогеном и/или пройти не менее 4 циклов лечения доцетакселом или кабазитакселом до визита для скрининга.

    Фаза II: пациенты с прогрессированием мКРРПЖ или его непереносимостью после 1-3 предшествующих стандартных курсов лечения мКПРПЖ, или нмКРРПЖ, или мКРРПЖ, включая как минимум одно лечение антиандрогенами второго поколения (например, абиратерон, энзалутамид, апалутамид или даролутамид), и не более одной химиотерапии. Пациенты должны пройти не менее 3 недель лечения любым антиандрогеном и/или пройти не менее 3 циклов лечения доцетакселом или кабазитакселом и/или не менее 3 инъекций R223 и/или не менее 2 инъекций сипулеуцел-Т, чтобы считаться одним предшествующая терапия. Текущий диагноз пациента при скрининге должен быть мКРРПЖ.

15. Одновременное применение бисфосфонатов и других поддерживающих костную ткань средств разрешено, если доза и функция почек были стабильными в течение по крайней мере 12 недель до включения в исследование и при отсутствии сопутствующих побочных эффектов ≥2 степени в течение как минимум 4 недель до начала лечения исследуемым препаратом. Минимальный период вымывания составляет 4 недели для терапии рака предстательной железы (цитотоксические препараты, биологические препараты, антиандрогены и т. д.) перед включением в исследование, начиная со дня прекращения терапии.
16. Пациенты с партнером-женщиной детородного возраста должны согласиться на использование презервативов и дополнительных методов контрацепции, чтобы избежать зачатия, до окончания соответствующего системного воздействия плюс 90 дней в соответствии с рекомендациями по контрацепции группы содействия клиническим испытаниям от сентября 2014 года.
17. Пациент должен быть пригоден для перорального приема лекарств и не должен иметь каких-либо известных желудочно-кишечных заболеваний, которые могут препятствовать всасыванию препарата.
18. Продолжительность жизни не менее 6 мес.

Критерий исключения:

1. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до начала исследуемого лечения и/или неадекватное восстановление (степень 1) от побочных эффектов любых серьезных хирургических вмешательств до исследуемого лечения.
2. Пациенты, получавшие другие противорецидивные препараты второго ряда (включая, помимо прочего, кетоконазол и аминоглютетимид) в течение 6 недель до включения в исследование.
3. Пациенты, завершившие курс лечения сипулеуцел-Т (Provenge®) в течение 6 недель после включения в исследование.
4. Пациенты, которые получали антиандрогены, такие как флутамид (EULEXIN®), бикалутамид (CASODEX®) или нилутамид (NILANDRON®) в течение > 3 месяцев, должны прекратить лечение в течение 6 недель до включения в исследование и должны демонстрировать продолжающееся повышение уровня PSA после отмены.
5. Пациенты, которые получали дихлорид радия Ra 223 (XOFIGO®), должны прекратить терапию в течение 7 недель до включения в исследование или терапию лексидронамом самария Sm 153 (QUADRAMET®) должны прекратить лечение в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
6. Пациенты, которые в настоящее время получают усиленное или постоянное лечение (> 5 дней) кортикостероидами или другими иммунодепрессантами, за исключением следующего: ежедневное использование до 10 мг преднизолона (или его эквивалента) или низких доз стероидов для контроля тошноты и рвоты. , местное применение стероидов или ингаляционных стероидов.
7. Пациенты, которым требуются диуретики, вызывающие потерю калия.
8. Пациенты, которые получали какой-либо исследуемый агент, помимо тех, которые указаны для лечения рака предстательной железы, в течение 5 периодов полувыведения агента; если период полувыведения агента неизвестен, пациенты должны прекратить исследуемую терапию в течение 4 недель до включения в исследование (предпочтение отдается тому, что короче из двух).
9. Пациенты, получившие паллиативную и другую лучевую терапию целевого поражения в течение 4 недель после включения в исследование.
10. Пациенты с симптоматическими или известными метастазами рака предстательной железы в центральную нервную систему или с высоким риском сдавления спинного мозга по заключению исследователя.
11. Пациенты с гипоталамо-гипофизарной или надпочечниковой недостаточностью в анамнезе.
12. Пациенты с невропатией >2 степени на момент включения в исследование.
13. История другого первичного злокачественного новообразования, которое в настоящее время является клинически значимым или требует активного вмешательства.
14. Неадекватно контролируемая гипертензия (например, систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥95 мм рт.ст.) или гипотензия (например, систолическое артериальное давление ≤80 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≤50 мм рт.ст.) после 3 измерений с интервалом не менее 5 минут в течение 28 дней до включения в исследование.

15. Пациенты с активным сердечным заболеванием или сердечной дисфункцией в анамнезе, включая любое из следующего:

    • Тяжелая или нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром или инсульт в течение 6 месяцев до включения в исследование.
    • Симптоматический перикардит.
    • Документально подтвержденный инфаркт миокарда или артериальные тромботические явления в течение 6 месяцев до включения в исследование.
    • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация Нью-Йоркской ассоциации здравоохранения с III по IV).
    • Документированная история кардиомиопатии.
    • Известная фракция выброса левого желудочка <50%, определенная с помощью многократного сканирования с синхронизацией или эхокардиограммы в течение 28 дней до включения в исследование.
    • История клинически значимых сердечных аритмий, непригодных для участия, как определено исследователем.
16. Пациенты с корригированным по Фридериции интервалом QT (QTcF) >470 мс на скрининговой ЭКГ (с использованием формулы QTcF), имеют синдром короткого/длинного интервала QT или удлинение интервала QT в анамнезе/пируэтную желудочковую тахикардию, за исключением случаев удлинения интервала QTc к (правой или левой) блокаде ножки пучка Гиса и/или ритму водителя ритма. При наличии широкого комплекса QRS необходима консультация кардиолога для оценки риска развития пируэтной тахикардии.
17. Пациенты с активной инфекцией (вирусной, бактериальной или грибковой) в анамнезе, которым требуется системная терапия в течение 10 дней до включения, включая, помимо прочего, туберкулез.
18. Пациенты с активным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В или гепатитом С.

19. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP1A (включая, помимо прочего:

    α-нафтофлавон, фурафиллин, омепразол, лансопразол) и изофермент CYP3A (включая, но не ограничиваясь: итраконазол, кетоконазол, азамулин, тролеандомицин, верапамил, рифампицин). Пациенты должны прекратить прием умеренных или сильных индукторов не менее чем за 2 недели до включения в исследование и должны прекратить прием умеренных или сильных ингибиторов не менее чем за 1 неделю до включения в исследование. Спиронолактон Сильные ингибиторы желчных солей (BSEP), грейпфрутовый сок, лекарственные травы, такие как зверобой, кава, эфедра, гингко билоба, дегидроэпиандростерон, йохимбе, пальметто и женьшень должны быть прекращены.

20. Сексуально активные мужчины, не желающие использовать презерватив в течение всего курса исследования и в течение 16 недель после прекращения лечения. Пациенты мужского пола не должны быть отцами в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, а также во время полового акта с партнером-мужчиной, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
21. Пациенты с любыми другими медицинскими, психическими или социальными заболеваниями, включая злоупотребление психоактивными веществами, которые, по мнению исследователя, исключают участие в исследовании.
22. Пациенты с кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в анамнезе или неконтролируемой пептической болезнью в предыдущие 3 месяца, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на участие пациента в исследовании.
23. Пациенты ранее получали ингибиторы AKT или киназы PI3 или mTOR.