Dosis-eskalering og effektivitetsundersøgelse af LAE001/Prednison Plus Afuresertib-patienter med m-CRPC

Inklusionskriterier:

1. Patienter, mænd ≥18 år, skal kunne give skriftligt informeret samtykke.
2. Patienter skal have dokumenteret histologisk eller cytologisk tegn på adenocarcinom i prostata (eksklusive neuroendokrin differentiering eller småcellet histologi).
3. Patienter skal have radiografisk bevis for metastatisk sygdom for mCRPC baseret på 'Guideline of American Urological Association for Prostate Cancer' før studieindskrivning. (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistant11 retningslinje)

4. For PTEN og PIK3CA/AKT statustest:

   Fase I: PTEN/PIK3CA/AKT-statustesten er valgfri, og resultatet kan være enten positivt, negativt, ubestemt eller ugyldigt. Fase II: Patienter vil få lov til at tilmelde sig uanset biomarkørstatus, medicinsk monitorgennemgang er nødvendig før tilmelding. Biomarkørstatustestene vil blive udført i følgende rækkefølge. Biomarkørresultaterne for alle tilmeldte patienter vil blive brugt til retrospektive analyseformål.

   • Patienter, der har en dokumentation for "PTEN LOSS" og/eller PTEN/PIK3CA/AKT-ændring fra en tidligere test på enten vævs- eller væskebiopsi (f.eks. IHC eller næste generations sekventerende NGS), er ingen yderligere biomarkørtest nødvendige i denne undersøgelse.
   • Patienter, der har PTEN- eller PI3KPIK3CA/AKT-ændringsstatus, der er rapporteret andet end "PTEN-TAB", "PIK3CA/AKT-ændringer" eller aldrig har gennemført nogen PTEN/PIK3CA/AKT-test før, kunne enten levere de arkiverede tumorprøver, der blev indsamlet på et hvilket som helst tidspunkt før studieindskrivning eller lav en frisk kernetumorbiopsi.
   • Som den sidste mulighed kan patienter udføre en flydende biopsi for PTEN LOSS og PTEN/PIK3CA/AKT ændringstest af NGS af cfDNA, hvis de ikke har noget arkivvæv at give, ingen tumorlæsioner til biopsi eller en frisk biopsi ikke er mulig.

5. Patienter skal have progressiv sygdom baseret på PCWG3-kriterierne:

   • Patienter, der udviklede sig udelukkende baseret på total PSA-stigning, skulle have haft en sekvens af stigende værdier ved 3 på hinanden følgende lejligheder med mindst 1-uges intervaller (hvis den tredje måling ikke er større end den anden måling, en fjerde måling med mindst en uges mellemrum skal tages og skal være større end den anden måling) og skal have et minimumsniveau på 2,0 ng/mL for indgang. Bemærk: Patienten skal have haft et tidligere PSA-respons, efterfulgt af dokumenteret PSA-progression på tidligere hormonbehandling.
   • Patienter, der har dokumenteret sygdomsprogression pr. RECIST 1.1, er kvalificerede uafhængigt af PSA.
   • Patienter med kun knogleprogression i henhold til PCWG3 (dvs. knoglescanning viser

   udseende af ≥2 nye læsioner).

6. Patienterne skal have kastrationsniveauer af testosteron (<50 ng/dL eller 1,7 nmol/L). Bemærk: Patienter skal have gennemgået androgendeprivationsterapi (ADT), såsom orkiektomi, eller have været på luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH)-agonister eller -antagonister i mindst 3 måneder før studieindskrivning. Patienter på LHRH-agonister/antagonister skal forblive på disse midler i hele undersøgelsens varighed.
7. Patienter skal have en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤ 2.

8. Patienter skal have tilstrækkelig hæmatopoietisk funktion af lokalt laboratorium inden for de 28 dage før indskrivning, som det fremgår af:

   • Absolut neutrofiltal ≥1.500/μL
   • Blodpladetal ≥75.000/μL
   • Hæmoglobin ≥9 g/dL
9. Bemærk: Kriterierne skal være opfyldt uden vækstfaktorer eller transfusion inden for 10 dage før screeningslaboratorietestene. Total serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN inden for de 28 dage før optagelse (hos patienter med kendt Gilberts syndrom, total bilirubin ≤3 × ULN med direkte bilirubin ≤1,5 ​​× ULN).
10. Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤2,5 × ULN undtagen for patienter med tumorinvolvering af leveren, som skal have ASAT og ALT ≤5 × ULN inden for de 28 dage før indskrivning.

11. Patienterne skal have tilstrækkelig nyrefunktion, som det fremgår af et serumkreatinin af

    ≤1,5 × ULN for referencelaboratoriet eller kreatininclearance ≥30 ml/min inden for de 28 dage før tilmelding (beregnet ud fra Cockcroft-Gault-formel eller 24-timers urinopsamling).

12. Serumkalium ≥3,5 mmol/L og < ULN inden for 28 dage før indskrivning.

13. Fastende plasmaglukose (faste er defineret som intet kalorieindtag i mindst 8 timer):

    • ≤126 mg/dL for de patienter uden en forudeksisterende diagnose af type 1 eller type 2 diabetes mellitus
    • ≤167 mg/dL for de patienter med en allerede eksisterende diagnose af type 2-diabetes mellitus OG glykosyleret hæmoglobin (HbA1C) ≤8 %

14. Fase I: Patienter, der har udviklet mCRPC eller er intolerante efter at have modtaget mindst 1 tidligere behandling af ethvert anti-androgen (såsom abirateron, enzalutamid, apalutamid eller andre AR-antagonister, der er godkendt senere) og/eller kemoterapi. Patienterne skal have mindst 3 ugers behandling med ethvert antiandrogen og/eller afsluttet mindst 4 cyklusser med docetaxel eller cabazitaxelbehandling før deres screeningsbesøg.

    Fase II: Patienter, der har udviklet mCRPC eller er intolerante efter at have modtaget 1-3 tidligere standardbehandlinger for mCSPC eller nmCRPC eller mCRPC, inklusive mindst én andengenerations antiandrogenbehandling (dvs. abirateron, enzalutamid, apalutamid eller darolutamid), og ikke mere end én kemoterapi. Patienterne skal have mindst 3 ugers behandling af ethvert antiandrogen og/eller afsluttet mindst 3 cyklusser med docetaxel eller cabazitaxelbehandling og/eller mindst 3 injektioner af R223 og/eller mindst 2 injektioner af sipuleucel-T for at blive talt som én forudgående terapi. Patientens aktuelle diagnose ved screening skal være mCRPC.

15. Samtidig brug af bisfosfonater og andre knogleunderstøttende midler er tilladt, hvis dosis og nyrefunktion har været stabil i mindst 12 uger før optagelse, og der ikke er nogen relaterede ≥Grad 2 bivirkninger til stede i mindst 4 uger før studiets lægemiddelbehandling. Den mindste udvaskningsperiode er 4 uger for behandling af prostatacancer (cytotoksisk, biologiske, antiandrogener osv.) før indskrivning, startende fra den dag, hvor behandlingerne blev stoppet.
16. Patienter med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge kondomer plus en ekstra præventionsmetode for at undgå befrugtning indtil slutningen af ​​relevant systemisk eksponering plus 90 dage efter præventionsvejledningen fra Clinical Trial Facilitation Group fra september 2014.
17. Patienten bør være egnet til oral medicin og bør ikke have nogen kendte gastrointestinale sygdomme, der kan forstyrre lægemiddelabsorptionen.
18. Forventet levetid på mindst 6 måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Større operation inden for 28 dage før undersøgelsesbehandling og/eller er ikke tilstrækkeligt (grad 1) kommet sig over de negative virkninger af større kirurgiske indgreb før undersøgelsesbehandlingen.
2. Patienter, der modtog anden andenlinje ADT (inklusive men ikke begrænset til ketoconazol og aminoglutethimid) inden for 6 uger før indskrivning.
3. Patienter, der har afsluttet sipuleucel-T (Provenge®) behandling inden for 6 uger efter indskrivning.
4. Patienter, der har modtaget antiandrogener såsom flutamid (EULEXIN®), bicalutamid (CASODEX®) eller nilutamid (NILANDRON®) i >3 måneder, skal være ude af behandling i 6 uger før optagelse og bør vise en fortsat stigning i PSA efter seponering.
5. Patienter, der har modtaget Radium Ra 223 dichlorid (XOFIGO®) skal være ude af behandling i 7 uger før optagelse, eller Samarium Sm 153 lexidronam (QUADRAMET®) skal være ude af behandling i mindst 2 uger før optagelse.
6. Patienter, der i øjeblikket modtager stigende eller kronisk behandling (>5 dage) med kortikosteroider eller et andet immunsuppressivt middel, bortset fra følgende: daglig brug af op til 10 mg prednison (eller tilsvarende) eller lavdosis steroid til kontrol af kvalme og opkastning , topisk steroid eller inhaleret steroidbrug.
7. Patienter, der har brug for kalium-spildende diuretika.
8. Patienter, der har modtaget ethvert forsøgsmiddel ud over dem, der er indiceret til behandling af prostatacancer inden for 5 halveringstider af midlet; hvis halveringstiden for midlet ikke kendes, skal patienterne være ude af undersøgelsesbehandling i 4 uger før optagelse (den af ​​de to, der er kortest, bør foretrækkes).
9. Patienter, der har modtaget palliativ og anden strålebehandling for mållæsionen inden for 4 uger efter tilmelding til undersøgelsen.
10. Patienter med symptomatiske eller kendte metastaser i centralnervesystemet fra prostatacancer, eller som har høj risiko for rygmarvskompression, efter investigators vurdering.
11. Patienter med en anamnese med hypothalamus-, hypofyse- eller binyrebarkinsufficiens.
12. Patienter med >grad 2 neuropati ved studieindskrivning.
13. Anamnese med en anden primær malignitet, der i øjeblikket er klinisk signifikant eller i øjeblikket kræver aktiv intervention.
14. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (f.eks. systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥95 mmHg) eller hypotension (f.eks. systolisk blodtryk ≤ 80 mmHg eller diastolisk blodtryk ≤50 mmHg) efter op til 3 målinger med mindst 5 minutters mellemrum i løbet af 28 dage før studieindskrivning.

15. Patienter med aktiv hjertesygdom eller en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

    • Alvorlig eller ustabil angina pectoris eller akut koronarsyndrom eller slagtilfælde inden for 6 måneder før studieindskrivning.
    • Symptomatisk perikarditis.
    • Dokumenteret myokardieinfarkt eller arterielle trombotiske hændelser inden for 6 måneder før studieindskrivning.
    • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Health Association funktionel klassifikation III til IV).
    • Dokumenteret historie med kardiomyopati.
    • Kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 % som bestemt ved multiple gated acquisition scanning eller ekkokardiogram inden for 28 dage før tilmelding.
    • Anamnese med klinisk signifikante hjertearytmier, der ikke er egnede til at deltage, som bestemt af investigator.
16. Patienter med et Fridericia-korrigeret QT (QTcF)-interval på >470 msek på screenings-EKG'et (ved hjælp af QTcF-formlen), har et kort/langt QT-syndrom eller historie med QT-forlængelse/Torsades de Pointes, medmindre forlænget QTc-interval skyldes til (højre eller venstre) bundt grenblok og/eller pacemakerrytme. Hvis der er et bredt QRS-kompleks til stede, er kardiologisk konsultation påkrævet for at vurdere risikoen for Torsade de Pointes.
17. Patienter med en historie med en aktiv infektion (viral, bakteriel eller svampe), som kræver systemisk behandling inden for 10 dage før indskrivning, inklusive, men ikke begrænset til, tuberkulose.
18. Patienter med aktiv human immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C infektioner.

19. Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med lægemidler, der vides at være moderate eller stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP1A (herunder, men ikke begrænset:

    α-Naphthoflavon, Furafylline, Omeprazol, Lansoprazol) og isoenzym CYP3A (herunder, men ikke begrænset: Itraconazol, Ketoconazol, Azamulin, Troleandomycin, Verapamil, Rifampicin). Patienterne skal have seponeret moderate eller stærke induktorer i mindst 2 uger før undersøgelsesindskrivning og skal have seponeret moderate eller stærke hæmmere i mindst 1 uge før undersøgelsesindskrivning. Spironolacton Stærk galdesalt eksportpumpe (BSEP) hæmmere, grapefrugtjuice, naturlægemidler såsom perikon, Kava, ephedra, gingko biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, savpalmetto og ginseng bør seponeres.

20. Seksuelt aktive mænd, der ikke er villige til at bruge kondom under hele undersøgelsesforløbet og i 16 uger efter behandlingens ophør. Mandlige patienter må ikke få et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomiserede mænd såvel som under samleje med en mandlig partner for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
21. Patienter med en hvilken som helst anden medicinsk, psykiatrisk eller social tilstand, herunder stofmisbrug, som efter investigators mening ville udelukke deltagelse i undersøgelsen.
22. Patienter med en anamnese med øvre gastrointestinal blødning eller ukontrolleret peptisk sygdom i de foregående 3 måneder, hvilket efter Investigators mening kan påvirke patientens deltagelse i undersøgelsen.
23. Patienter har tidligere modtaget AKT eller PI3 kinase pathway eller mTOR-hæmmere