M-CRPC-vel rendelkező LAE001/Prednisone Plus Afuresertib betegek dózis-emelési és hatékonysági vizsgálata

Bevételi kritériumok:

1. A 18 évesnél idősebb férfiaknak képesnek kell lenniük írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
2. A betegeknek dokumentált szövettani vagy citológiai bizonyítékokkal kell rendelkezniük a prosztata adenokarcinómájára (kivéve a neuroendokrin differenciálódást vagy a kissejtes szövettani vizsgálatot).
3. A vizsgálatba való beiratkozás előtt a betegeknek röntgenfelvétellel kell rendelkezniük az mCRPC metasztatikus betegségéről az „American Urological Association for Prostata Cancer” útmutatója alapján. (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-proof11 irányelv)

4. PTEN és PIK3CA/AKT állapotteszthez:

   I. fázis: A PTEN/PIK3CA/AKT állapotteszt nem kötelező, és az eredmény lehet pozitív, negatív, meghatározatlan vagy érvénytelen. II. fázis: A betegek a biomarker státuszától függetlenül regisztrálhatnak, a felvétel előtt az orvosi monitor felülvizsgálata szükséges. A biomarker állapottesztek a következő sorrendben kerülnek végrehajtásra. Az összes bevont beteg biomarker eredményeit retrospektív elemzési célokra használjuk fel.

   • Azoknál a betegeknél, akiknél dokumentálták a „PTEN LOSS” és/vagy a PTEN/PIK3CA/AKT elváltozást egy korábbi, szöveti vagy folyadékbiopszián végzett vizsgálatból (pl. IHC vagy következő generációs szekvenáló NGS), nincs szükség további biomarker tesztekre ebben a vizsgálatban.
   • Azok a betegek, akiknél a PTEN vagy PI3KPIK3CA/AKT elváltozások állapota a „PTEN LOSS”, „PIK3CA/AKT elváltozások” kivételével jelentett, vagy korábban soha nem végeztek PTEN/PIK3CA/AKT tesztet, a vizsgálatba való felvétel előtt bármikor benyújthatják az archivált tumormintákat. vagy friss magtumor biopsziát végezzen.
   • Utolsó lehetőségként a betegek folyékony biopsziát végezhetnek a PTEN LOSS és a PTEN/PIK3CA/AKT elváltozási tesztekhez a cfDNS NGS segítségével, ha nincs rendelkezésre álló archív szövetük, nincs daganatos elváltozás biopsziához vagy friss biopszia nem kivitelezhető.

5. A betegeknek progresszív betegségben kell szenvedniük a PCWG3 kritériumok alapján:

   • Azoknál a betegeknél, akiknél a progresszió kizárólag a teljes PSA-emelkedés alapján történt, három egymást követő alkalommal legalább 1 hetes időközönként emelkedő értékeket kellett volna elérni (ha a harmadik mérés nem haladja meg a második mérést, akkor a negyedik mérésnek legalább egy hét különbséggel kell lennie meg kell venni, és nagyobbnak kell lennie, mint a második mérés), és legalább 2,0 ng/ml-nek kell lennie a belépéshez. Megjegyzés: A betegnek korábban PSA-reakciónak kell lennie, amelyet dokumentált PSA-progresszió követett a korábbi hormonkezelés során.
   • Azok a betegek, akiknél dokumentált a betegség progressziója a RECIST 1.1 szerint, jogosultak a PSA-tól függetlenül.
   • Azoknál a betegeknél, akiknél a PCWG3 szerint csak a csont progressziója van (azaz a csontvizsgálat mutatja

   ≥2 új elváltozás megjelenése).

6. A betegek tesztoszteron kasztrált szintjével kell rendelkeznie (<50 ng/dl vagy 1,7 nmol/l). Megjegyzés: A betegeknek androgéndeprivációs terápián (ADT), például orchiectomián kell átesniük, vagy luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonistákat vagy antagonistákat kell kapniuk legalább 3 hónapig a vizsgálatba való felvétel előtt. Az LHRH agonistákat/antagonistákat szedő betegeknek a vizsgálat időtartama alatt ezeket a szereket kell szedniük.
7. A betegek Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátuszának ≤ 2-nek kell lennie.

8. A helyi laboratóriumban a betegeknek megfelelő hematopoietikus funkcióval kell rendelkezniük a felvételt megelőző 28 napon belül, amit a következők igazolnak:

   • Abszolút neutrofilszám ≥1500/μL
   • Thrombocytaszám ≥75 000/μL
   • Hemoglobin ≥9 g/dl
9. Megjegyzés: A kritériumoknak növekedési faktorok vagy transzfúzió nélkül kell teljesülniük a szűrő laborvizsgálatokat megelőző 10 napon belül. A teljes szérum bilirubin ≤ 1,5 × ULN a felvételt megelőző 28 napon belül (ismert Gilbert-szindrómás betegeknél az összbilirubin ≤ 3 × ULN direkt bilirubin mellett ≤ 1,5 × ULN).
10. Aszpartát-aminotranszferáz és alanin-aminotranszferáz ≤2,5 × ULN, kivéve azokat a májdaganatos betegeket, akiknél az AST- és ALT-értékeknek ≤5 × ULN-nek kell lenniük a felvételt megelőző 28 napon belül.

11. A betegeknek megfelelő veseműködéssel kell rendelkezniük, amit a szérum kreatininszintje igazol

    ≤1,5 × ULN a referencialaboratóriumban vagy a kreatinin clearance ≥30 ml/perc a beiratkozást megelőző 28 napon belül (a Cockcroft-Gault képletből vagy a 24 órás vizeletgyűjtésből számítva).

12. A szérum káliumszintje ≥3,5 mmol/l és < ULN a beiratkozás előtti 28 napon belül.

13. Éhgyomri plazma glükóz (az éhgyomri úgy definiálható, hogy legalább 8 órán keresztül nincs kalóriabevitel):

    • ≤126 mg/dl azoknál a betegeknél, akiknél előzetesen nem diagnosztizáltak 1-es vagy 2-es típusú diabetes mellitus
    • ≤167 mg/dl azoknál a betegeknél, akiknél korábban 2-es típusú diabetes mellitus diagnosztizáltak ÉS glikozilált hemoglobin (HbA1C) ≤8%

14. I. fázis: Azok a betegek, akiknél az mCRPC előrehaladott vagy intoleráns, miután legalább 1 korábbi antiandrogén kezelést (például abirateront, enzalutamidot, apalutamidot vagy bármely más, később jóváhagyott AR antagonistát) és/vagy kemoterápiát kaptak. A betegeknek legalább 3 hetes antiandrogén kezelést kell kapniuk, és/vagy legalább 4 ciklus docetaxel vagy kabazitaxel kezelést kell végezniük a szűrővizsgálat előtt.

    II. fázis: Azok a betegek, akiknél az mCRPC előrehaladott vagy intoleráns, miután 1-3 korábbi mCSPC, nmCRPC vagy mCRPC standard kezelést kaptak, beleértve legalább egy második generációs antiandrogén kezelést (azaz abirateront, enzalutamidot, apalutamidet vagy darolutamidot), és legfeljebb egy kemoterápia. A betegeknek legalább 3 hetes antiandrogén kezelésben kell részesülniük, és/vagy legalább 3 ciklus docetaxel vagy kabazitaxel kezelést és/vagy legalább 3 R223 injekciót és/vagy legalább 2 sipuleucel-T injekciót kell beadni, hogy egynek számítsák. előzetes terápia. A páciens aktuális diagnózisának a szűréskor mCRPC-nek kell lennie.

15. A biszfoszfonátok és más csonttámogató szerek egyidejű alkalmazása megengedett, ha a dózis és a veseműködés stabil volt legalább 12 hétig a felvétel előtt, és a vizsgált gyógyszeres kezelést megelőzően legalább 4 hétig nem jelentkeztek kapcsolódó ≥2. fokozatú mellékhatások. A minimális kimosódási időszak a prosztatarák terápia (citotoxikus, biológiai, antiandrogének stb.) esetében a beiratkozás előtt, a terápia leállításának napjától számítva.
16. A fogamzóképes korú női partnerrel rendelkező betegeknek bele kell állniuk az óvszer és egy további fogamzásgátló módszer használatába, hogy elkerüljék a fogamzást a vonatkozó szisztémás expozíció végéig, plusz 90 napig a Klinikai Vizsgálat Facilitációs Csoportjának fogamzásgátlási irányelveit követően 2014 szeptemberétől.
17. A betegnek alkalmasnak kell lennie orális gyógyszeres kezelésre, és nem lehet olyan ismert gyomor-bélrendszeri betegsége, amely megzavarhatja a gyógyszer felszívódását.
18. A várható élettartam legalább 6 hónap.

Kizárási kritériumok:

1. A vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül végzett jelentős műtétek és/vagy nem gyógyultak meg megfelelően (1. fokozat) a vizsgálati kezelés előtti jelentősebb sebészeti beavatkozások káros hatásaiból.
2. Azok a betegek, akik a beiratkozás előtt 6 héten belül más második vonalbeli ADT-t kaptak (beleértve, de nem kizárólagosan a ketokonazolt és az amino-glutetimidet).
3. Azok a betegek, akik a felvételt követő 6 héten belül befejezték a sipuleucel-T (Provenge®) kezelést.
4. Azoknál a betegeknél, akik több mint 3 hónapig antiandrogént, például flutamidet (EULEXIN®), bikalutamidot (CASODEX®) vagy nilutamidot (NILANDRON®) kaptak, a felvétel előtt 6 hétig ki kell hagyniuk a kezeléssel, és a PSA-szint folyamatos emelkedését kell mutatniuk a visszavonást követően.
5. Azoknak a betegeknek, akik Radium Ra 223-dikloridot (XOFIGO®) kaptak, 7 hétig abba kell hagyniuk a kezelést a felvétel előtt, vagy a Samarium Sm 153 lexidronam (QUADRAMET®) kezelését legalább 2 hétig ki kell hagyniuk a felvétel előtt.
6. Azok a betegek, akik jelenleg fokozódó vagy krónikus (>5 napos) kortikoszteroid- vagy más immunszuppresszív kezelésben részesülnek, kivéve a következőket: napi 10 mg prednizon (vagy azzal egyenértékű) vagy alacsony dózisú szteroid alkalmazása émelygés és hányás csökkentésére , helyi szteroid vagy inhalációs szteroid használat.
7. Káliumpazarló diuretikumokat igénylő betegek.
8. Azok a betegek, akik a prosztatarák kezelésére javasoltakon kívül bármilyen vizsgálati szert kaptak a szer 5 felezési idejében; ha a szer felezési ideje nem ismert, a betegeknek a vizsgálat előtt 4 hétig ki kell állniuk a vizsgálati terápián (a kettő közül a rövidebbet kell előnyben részesíteni).
9. Azok a betegek, akik palliatív és egyéb sugárterápiát kaptak a céllézió miatt a vizsgálatba való felvételt követő 4 héten belül.
10. Prosztatarákból származó tünetekkel járó vagy ismert központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek, vagy akiknél magas a gerincvelő-kompresszió kockázata, a vizsgáló megítélése szerint.
11. Olyan betegek, akiknek anamnézisében hipotalamusz-, hipofízis- vagy mellékvese-elégtelenség szerepel.
12. 2. fokozatú neuropátiában szenvedő betegek a vizsgálatba való felvételkor.
13. Egyéb primer rosszindulatú daganat anamnézisében, amely jelenleg klinikailag jelentős, vagy jelenleg aktív beavatkozást igényel.
14. Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (pl. szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥95 Hgmm) vagy hipotenzió (pl. szisztolés vérnyomás ≤ 80 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≤50 Hgmm) legfeljebb 3 mérés után, legalább 5 perc különbséggel a tanulmányi beiratkozást megelőző 28 napon belül.

15. Aktív szívbetegségben vagy szívelégtelenségben szenvedő betegek, beleértve a következők bármelyikét:

    • Súlyos vagy instabil angina pectoris vagy akut koronária szindróma vagy stroke a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül.
    • Tüneti pericarditis.
    • Dokumentált szívinfarktus vagy artériás trombózisos események a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül.
    • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Health Association funkcionális besorolása III-tól IV-ig).
    • A kardiomiopátia dokumentált története.
    • Ismert bal kamrai ejekciós frakció <50%, a felvételt megelőző 28 napon belül többszörös kapuzott felvétellel vagy echocardiogrammal meghatározva.
    • Klinikailag jelentős, részvételre alkalmatlan szívritmuszavarok anamnézisében, a vizsgáló megállapítása szerint.
16. Azoknál a betegeknél, akiknél a Fridericia-korrigált QT (QTcF) intervallum >470 msec a szűrési EKG-n (QTcF képlet alapján), rövid/hosszú QT-szindrómában szenvednek, vagy a kórtörténetben QT-megnyúlás/Torsades de Pointes szerepel, kivéve, ha a QTc-intervallum meghosszabbítása indokolt. (jobbra vagy balra) köteg ágblokk és/vagy pacemaker ritmus. Ha széles QRS-komplexum van jelen, kardiológiai konzultációra van szükség a Torsade de Pointes kockázatának felméréséhez.
17. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében aktív (vírusos, bakteriális vagy gombás) fertőzés szerepel, és a felvétel előtt 10 napon belül szisztémás terápiát igényelnek, beleértve, de nem kizárólagosan a tuberkulózist.
18. Aktív humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vagy hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek.

19. Olyan betegek, akik jelenleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyekről ismert, hogy a CYP1A izoenzim közepes vagy erős inhibitorai vagy induktorai (beleértve, de nem kizárólagosan:

    α-naftoflavon, furafillin, omeprazol, lansoprazol) és CYP3A izoenzim (ideértve, de nem kizárólagosan: itrakonazolt, ketokonazolt, azamulint, troleandomicint, verapamilot, rifampicint). A betegeknek a vizsgálatba való felvétel előtt legalább 2 hétig abba kell hagyniuk a mérsékelt vagy erős induktorok szedését, és a vizsgálatba való felvétel előtt legalább 1 hétig abba kell hagyniuk a mérsékelt vagy erős inhibitorokat. A spironolakton Erős epesó-export pumpa (BSEP) gátlók, grapefruitlé, gyógynövénykészítmények, például orbáncfű, káva, efedra, gingko biloba, dehidroepiandroszteron, yohimbe, fűrészpálma és ginzeng szedését abba kell hagyni.

20. Szexuálisan aktív férfiak, akik nem hajlandók óvszert használni a vizsgálat teljes ideje alatt és a kezelés leállítása után 16 hétig. A férfi betegek ebben az időszakban nem nemzhetnek gyermeket. Az óvszert vazektomizált férfiaknak is használniuk kell, valamint a férfi partnerrel való közösülés során, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli kijutását.
21. Bármilyen más egészségügyi, pszichiátriai vagy szociális állapotú betegek, beleértve a kábítószerrel való visszaélést, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a vizsgálatban való részvételt.
22. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében felső gyomor-bélrendszeri vérzés vagy kontrollálatlan peptikus betegség szerepel az elmúlt 3 hónapban, ami a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a beteg vizsgálatban való részvételét.
23. A betegek korábban AKT- vagy PI3-kináz-útvonal- vagy mTOR-gátlókat kaptak