Dosiseskalations- und Wirksamkeitsstudie von LAE001/Prednison plus Afuresertib-Patienten mit m-CRPC

Einschlusskriterien:

1. Patienten, männlich ≥ 18 Jahre alt, müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Die Patienten müssen einen dokumentierten histologischen oder zytologischen Nachweis eines Adenokarzinoms der Prostata haben (ausgenommen neuroendokrine Differenzierung oder kleinzellige Histologie).
3. Patienten müssen vor der Aufnahme in die Studie einen röntgenologischen Nachweis einer metastasierten Erkrankung für mCRPC gemäß der „Guideline of American Urological Association for Prostate Cancer“ haben. (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistent11 Richtlinie)

4. Für PTEN- und PIK3CA/AKT-Statustest:

   Phase I: Der PTEN/PIK3CA/AKT-Statustest ist optional und das Ergebnis kann entweder positiv, negativ, unbestimmt oder ungültig sein. Phase II: Patienten dürfen unabhängig vom Biomarker-Status aufgenommen werden, vor der Aufnahme ist eine Überprüfung durch einen medizinischen Monitor erforderlich. Die Biomarker-Statustests werden in der folgenden Reihenfolge durchgeführt. Die Biomarker-Ergebnisse aller aufgenommenen Patienten werden für retrospektive Analysezwecke verwendet.

   • Bei Patienten, die eine Dokumentation von „PTEN LOSS“ und/oder PTEN/PIK3CA/AKT-Veränderung aus einem früheren Test auf entweder Gewebe- oder Flüssigkeitsbiopsie (z. B. IHC oder Next Generation Sequencing NGS) haben, sind in dieser Studie keine weiteren Biomarker-Tests erforderlich.
   • Patienten, die einen anderen PTEN- oder PI3KPIK3CA/AKT-Veränderungsstatus als „PTEN LOSS“, „PIK3CA/AKT-Veränderungen“ gemeldet haben oder noch nie einen PTEN/PIK3CA/AKT-Test abgeschlossen haben, können entweder die archivierten Tumorproben, die zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Studieneinschreibung gesammelt wurden, zur Verfügung stellen oder eine frische Kerntumorbiopsie durchführen.
   • Als letzte Option können Patienten eine Flüssigbiopsie für PTEN LOSS- und PTEN/PIK3CA/AKT-Veränderungstests durch NGS von cfDNA durchführen, wenn sie kein Archivgewebe zur Verfügung stellen können, keine Tumorläsion für eine Biopsie vorhanden ist oder eine frische Biopsie nicht möglich ist.

5. Die Patienten müssen basierend auf den PCWG3-Kriterien eine progressive Krankheit haben:

   • Patienten, deren Progress ausschließlich auf der Grundlage des Anstiegs des Gesamt-PSA-Werts zustande kam, sollten eine Reihe von steigenden Werten bei 3 aufeinanderfolgenden Gelegenheiten von mindestens 1-wöchigen Intervallen gehabt haben (wenn die dritte Messung nicht größer als die zweite Messung ist, eine vierte Messung im Abstand von mindestens einer Woche). muss genommen werden und größer als die zweite Messung sein) und sollte einen Mindestwert von 2,0 ng/mL für den Eintritt haben. Hinweis: Der Patient muss zuvor eine PSA-Reaktion gezeigt haben, gefolgt von einer dokumentierten PSA-Progression bei einer vorherigen Hormonbehandlung.
   • Patienten mit dokumentierter Krankheitsprogression gemäß RECIST 1.1 sind unabhängig von PSA förderfähig.
   • Patienten mit reiner Knochenprogression gemäß PCWG3 (d. h. Knochenscan zeigt

   Auftreten von ≥2 neuen Läsionen).

6. Die Patienten müssen Kastrationswerte von Testosteron haben (<50 ng/dl oder 1,7 nmol/l). Hinweis: Die Patienten müssen sich mindestens 3 Monate vor der Aufnahme in die Studie einer Androgenentzugstherapie (ADT) unterzogen haben, z. Patienten, die LHRH-Agonisten/-Antagonisten einnehmen, müssen diese Wirkstoffe für die Dauer der Studie einnehmen.
7. Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2 haben.

8. Die Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung eine angemessene hämatopoetische Funktion durch ein lokales Labor aufweisen, wie nachgewiesen durch:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
   • Thrombozytenzahl ≥75.000/μl
   • Hämoglobin ≥9 g/dl
9. Hinweis: Die Kriterien müssen ohne Wachstumsfaktoren oder Transfusion innerhalb von 10 Tagen vor den Screening-Labortests erfüllt werden. Gesamt-Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN innerhalb der 28 Tage vor der Aufnahme (bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN mit direktem Bilirubin ≤ 1,5 × ULN).
10. Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase ≤ 2,5 × ULN, außer bei Patienten mit Tumorbeteiligung der Leber, die innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme AST und ALT ≤ 5 × ULN aufweisen müssen.

11. Die Patienten müssen über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, die durch einen Serumkreatininwert von nachgewiesen wird

    ≤ 1,5 × ULN für das Referenzlabor oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min innerhalb der 28 Tage vor Studienaufnahme (berechnet aus Cockcroft-Gault-Formel oder 24-Stunden-Urinsammlung).

12. Serumkalium ≥3,5 mmol/L und < ULN innerhalb der 28 Tage vor der Aufnahme.

13. Nüchtern-Plasmaglukose (Nüchtern ist definiert als keine Kalorienaufnahme für mindestens 8 Stunden):

    • ≤126 mg/dL für Patienten ohne vorbestehende Diagnose von Typ-1- oder Typ-2-Diabetes mellitus
    • ≤167 mg/dl für Patienten mit einer vorbestehenden Diagnose von Typ-2-Diabetes mellitus UND glykosyliertem Hämoglobin (HbA1C) ≤8 %

14. Phase I: Patienten mit fortgeschrittenem mCRPC oder Unverträglichkeit nach Erhalt von mindestens 1 vorherigen Behandlung mit einem Antiandrogen (wie Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid oder anderen später zugelassenen AR-Antagonisten) und/oder Chemotherapie. Die Patienten müssen vor ihrem Screening-Besuch mindestens 3 Wochen mit einem Antiandrogen behandelt und/oder mindestens 4 Zyklen einer Docetaxel- oder Cabazitaxel-Behandlung abgeschlossen haben.

    Phase II: Patienten mit fortgeschrittenem mCRPC oder Unverträglichkeit nach Erhalt von 1-3 vorherigen Standardbehandlungen für mCSPC oder nmCRPC oder mCRPC, einschließlich mindestens einer Antiandrogenbehandlung der zweiten Generation (d. h. Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid oder Darolutamid), und nicht mehr als eine Chemotherapie. Die Patienten müssen mindestens 3 Wochen mit einem Antiandrogen behandelt und/oder mindestens 3 Zyklen einer Docetaxel- oder Cabazitaxel-Behandlung und/oder mindestens 3 Injektionen von R223 und/oder mindestens 2 Injektionen von Sipuleucel-T abgeschlossen haben, um als eine gezählt zu werden vorherige Therapie. Die aktuelle Diagnose des Patienten beim Screening muss mCRPC sein.

15. Die gleichzeitige Anwendung von Bisphosphonaten und anderen knochenunterstützenden Mitteln ist erlaubt, wenn die Dosis und die Nierenfunktion für mindestens 12 Wochen vor der Aufnahme stabil waren und mindestens 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament keine damit verbundenen Nebenwirkungen ≥Grad 2 aufgetreten sind. Die minimale Washout-Periode beträgt 4 Wochen für die Prostatakrebstherapie (zytotoxisch, Biologika, Antiandrogene usw.) vor der Aufnahme, beginnend mit dem Tag, an dem die Therapien beendet wurden.
16. Patientinnen mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, Kondome plus eine zusätzliche Verhütungsmethode zu verwenden, um eine Empfängnis bis zum Ende der relevanten systemischen Exposition plus 90 Tage nach der Verhütungsrichtlinie der Clinical Trial Facilitation Group vom September 2014 zu vermeiden.
17. Der Patient sollte für eine orale Medikation geeignet sein und keine bekannten Magen-Darm-Erkrankungen haben, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen könnten.
18. Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.

Ausschlusskriterien:

1. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Studienbehandlung und/oder sich nicht ausreichend (Grad 1) von den Nebenwirkungen eines größeren chirurgischen Eingriffs vor der Studienbehandlung erholt haben.
2. Patienten, die innerhalb von 6 Wochen vor der Aufnahme andere Zweitlinien-ADT (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ketoconazol und Aminoglutethimid) erhalten haben.
3. Patienten, die die Behandlung mit Sipuleucel-T (Provenge®) innerhalb von 6 Wochen nach der Aufnahme abgeschlossen haben.
4. Patienten, die Antiandrogene wie Flutamid (EULEXIN®), Bicalutamid (CASODEX®) oder Nilutamid (NILANDRON®) für > 3 Monate erhalten haben, müssen die Behandlung für 6 Wochen vor der Aufnahme absetzen und sollten einen anhaltenden PSA-Anstieg nach dem Absetzen zeigen.
5. Patienten, die Radium Ra 223 Dichlorid (XOFIGO®) erhalten haben, müssen vor der Aufnahme 7 Wochen lang therapiefrei sein, oder Samarium Sm 153 Lexidronam (QUADRAMET®) muss vor der Aufnahme mindestens 2 Wochen lang therapiefrei sein.
6. Patienten, die derzeit zunehmend oder chronisch (> 5 Tage) mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva behandelt werden, außer den folgenden: tägliche Anwendung von bis zu 10 mg Prednison (oder Äquivalent) oder niedrig dosiertem Steroid zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen , topische Steroide oder inhalative Steroide verwenden.
7. Patienten, die kaliumverschwendende Diuretika benötigen.
8. Patienten, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs einen Prüfwirkstoff erhalten haben, der über die für die Behandlung von Prostatakrebs angezeigten hinausgeht; Wenn die Halbwertszeit des Wirkstoffs nicht bekannt ist, müssen die Patienten vor der Aufnahme für 4 Wochen aus der Prüftherapie genommen werden (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, sollte bevorzugt werden).
9. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme in die Studie eine palliative und andere Strahlentherapie für die Zielläsion erhalten haben.
10. Patienten mit symptomatischen oder bekannten Metastasen des Zentralnervensystems von Prostatakrebs oder Patienten mit einem hohen Risiko für eine Rückenmarkskompression nach Einschätzung des Prüfarztes.
11. Patienten mit Hypothalamus-, Hypophysen- oder Nebenniereninsuffizienz in der Vorgeschichte.
12. Patienten mit Neuropathie >Grad 2 bei Studieneinschluss.
13. Geschichte einer anderen primären Malignität, die derzeit klinisch signifikant ist oder derzeit eine aktive Intervention erfordert.
14. Unzureichend kontrollierte Hypertonie (z. B. systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 95 mmHg) oder Hypotonie (z. B. systolischer Blutdruck ≤ 80 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≤ 50 mmHg) nach bis zu 3 Messungen im Abstand von mindestens 5 Minuten während 28 Tagen vor Studieneinschreibung.

15. Patienten mit aktiver Herzerkrankung oder einer Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

    • Schwere oder instabile Angina pectoris oder akutes Koronarsyndrom oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss.
    • Symptomatische Perikarditis.
    • Dokumentierter Myokardinfarkt oder arterielle thrombotische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss.
    • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III bis IV der New York Health Association).
    • Dokumentierte Geschichte der Kardiomyopathie.
    • Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %, bestimmt durch multiplen Gated Acquisition Scan oder Echokardiogramm innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme.
    • Vorgeschichte klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen, die nach Feststellung des Prüfarztes für die Teilnahme ungeeignet sind.
16. Patienten mit einem Fridericia-korrigierten QT (QTcF)-Intervall von > 470 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel), mit einem kurzen/langen QT-Syndrom oder einer Vorgeschichte mit QT-Verlängerung/Torsades de Pointes, es sei denn, ein verlängertes QTc-Intervall ist fällig zu (Rechts- oder Links-) Schenkelblock und/oder Schrittmacherrhythmus. Wenn ein breiter QRS-Komplex vorhanden ist, ist eine kardiologische Beratung erforderlich, um das Risiko für Torsade de Pointes einzuschätzen.
17. Patienten mit einer Vorgeschichte einer aktiven Infektion (viral, bakteriell oder Pilz), die innerhalb von 10 Tagen vor der Aufnahme eine systemische Therapie erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tuberkulose.
18. Patienten mit aktivem humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektionen.

19. Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie moderate oder starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP1A sind (einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    α-Naphthoflavon, Furafyllin, Omeprazol, Lansoprazol) und Isoenzym CYP3A (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Itraconazol, Ketoconazol, Azamulin, Troleandomycin, Verapamil, Rifampicin). Die Patienten müssen mäßige oder starke Induktoren für mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie abgesetzt haben und müssen mäßige oder starke Inhibitoren für mindestens 1 Woche vor der Aufnahme in die Studie abgesetzt haben. Spironolacton Starke Hemmer des Gallensalzexports (BSEP), Grapefruitsaft, pflanzliche Arzneimittel wie Johanniskraut, Kava, Ephedra, Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron, Yohimbe, Sägepalme und Ginseng sollten abgesetzt werden.

20. Sexuell aktive Männer, die während des gesamten Verlaufs der Studie und für 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung nicht bereit waren, ein Kondom zu verwenden. Männliche Patienten dürfen in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner besteht Kondompflicht, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
21. Patienten mit anderen medizinischen, psychiatrischen oder sozialen Problemen, einschließlich Drogenmissbrauch, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme an der Studie ausschließen würden.
22. Patienten mit einer Vorgeschichte von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt oder einer unkontrollierten peptischen Erkrankung in den letzten 3 Monaten, die nach Ansicht des Ermittlers die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen können.
23. Die Patienten haben zuvor AKT- oder PI3-Kinase-Signalweg- oder mTOR-Inhibitoren erhalten