Estudo de escalonamento de dose e eficácia de pacientes com LAE001/prednisona mais afuresertibe com m-CRPC

Critério de inclusão:

1. Pacientes, homens ≥18 anos de idade, devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito.
2. Os pacientes devem ter evidências histológicas ou citológicas documentadas de adenocarcinoma da próstata (excluindo diferenciação neuroendócrina ou histologia de pequenas células).
3. Os pacientes devem ter evidência radiográfica de doença metastática para mCRPC com base na 'Diretriz da Associação Americana de Urologia para Câncer de Próstata' antes da inscrição no estudo. (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistant11 diretriz)

4. Para teste de status PTEN e PIK3CA/AKT:

   Fase I: O teste de status PTEN/PIK3CA/AKT é opcional e o resultado pode ser positivo, negativo, indeterminado ou inválido. Fase II: Os pacientes poderão se inscrever independentemente do status do biomarcador, a revisão do monitor médico é necessária antes da inscrição. Os testes de status do biomarcador serão realizados com a seguinte ordem. Os resultados dos biomarcadores de todos os pacientes inscritos serão usados ​​para fins de análise retrospectiva.

   • Pacientes com documentação de "PERDA DE PTEN" e/ou alteração de PTEN/PIK3CA/AKT de um teste anterior em tecido ou biópsia líquida (por exemplo, IHC ou NGS de sequenciamento de próxima geração), nenhum outro teste de biomarcador é necessário neste estudo.
   • Pacientes com status de alteração de PTEN ou PI3KPIK3CA/AKT relatados além de "PERDA DE PTEN", "alterações de PIK3CA/AKT" ou que nunca concluíram nenhum teste de PTEN/PIK3CA/AKT antes, podem fornecer as amostras de tumor de arquivo coletadas a qualquer momento antes da inscrição no estudo ou fazer uma nova biópsia do tumor central.
   • Como última opção, os pacientes podem realizar uma biópsia líquida para PTEN LOSS e testes de alteração PTEN/PIK3CA/AKT por NGS de cfDNA se não tiverem tecido de arquivo para fornecer, nenhuma lesão tumoral para biópsia ou uma biópsia recente não for viável.

5. Os pacientes devem ter doença progressiva com base nos critérios do PCWG3:

   • Pacientes que evoluíram com base apenas no aumento total do PSA, devem ter uma sequência de valores crescentes em 3 ocasiões consecutivas com intervalos de pelo menos 1 semana (se a terceira medição não for maior que a segunda medição, uma quarta medição com pelo menos uma semana de intervalo deve ser tomada e deve ser maior que a segunda medição) e deve ter nível mínimo de 2,0 ng/mL para entrada. Nota: O paciente deve ter tido uma resposta PSA anterior, seguida de progressão documentada do PSA no tratamento hormonal anterior.
   • Os pacientes que documentaram a progressão da doença de acordo com RECIST 1.1 são elegíveis independentemente do PSA.
   • Pacientes com progressão apenas óssea de acordo com PCWG3 (ou seja, cintilografia óssea mostrando

   aparecimento de ≥2 novas lesões).

6. Os pacientes devem ter níveis de castração de testosterona (<50 ng/dL ou 1,7 nmol/L). Nota: Os pacientes devem ter sido submetidos à terapia de privação de androgênio (ADT), como orquiectomia, ou agonistas ou antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), por pelo menos 3 meses antes da inscrição no estudo. Os pacientes em uso de agonistas/antagonistas de LHRH devem permanecer com esses agentes durante o estudo.
7. Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

8. Os pacientes devem ter função hematopoiética adequada pelo laboratório local dentro de 28 dias antes da inscrição, conforme evidenciado por:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/μL
   • Contagem de plaquetas ≥75.000/μL
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
9. Nota: Os critérios devem ser atendidos sem fatores de crescimento ou transfusão dentro de 10 dias antes dos exames laboratoriais de triagem. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× LSN nos 28 dias anteriores à inclusão (em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, bilirrubina total ≤3 × LSN com bilirrubina direta ≤1,5 ​​× LSN).
10. Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase ≤2,5 × LSN, exceto para pacientes com envolvimento tumoral do fígado que devem ter AST e ALT ≤5 × LSN nos 28 dias anteriores à inscrição.

11. Os pacientes devem ter função renal adequada, evidenciada por uma creatinina sérica de

    ≤1,5 × LSN para o laboratório de referência ou depuração de creatinina ≥30 mL/min nos 28 dias anteriores à inscrição (calculado a partir da fórmula de Cockcroft-Gault ou coleta de urina de 24 horas).

12. Potássio sérico ≥3,5 mmol/L e < LSN nos 28 dias anteriores à inscrição.

13. Glicose plasmática em jejum (jejum é definido como nenhuma ingestão calórica por pelo menos 8 horas):

    • ≤126 mg/dL para aqueles pacientes sem diagnóstico pré-existente de diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2
    • ≤167 mg/dL para aqueles pacientes com diagnóstico pré-existente de diabetes mellitus tipo 2 E hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≤8%

14. Fase I: Pacientes com mCRPC progrediram ou são intolerantes após receberem pelo menos 1 tratamento anterior com qualquer antiandrógeno (como abiraterona, enzalutamida, apalutamida ou qualquer outro antagonista de AR aprovado posteriormente) e/ou quimioterapia. Os pacientes devem ter pelo menos 3 semanas de tratamento com qualquer antiandrogênico e/ou completado pelo menos 4 ciclos de tratamento com docetaxel ou cabazitaxel antes de sua consulta de triagem.

    Fase II: Pacientes que progrediram ou são intolerantes a mCRPC após receberem 1-3 tratamentos padrão anteriores para mCSPC, ou nmCRPC ou mCRPC, incluindo pelo menos um tratamento antiandrogênico de segunda geração (ou seja, abiraterona, enzalutamida, apalutamida ou darolutamida), e não mais do que uma quimioterapia. Os pacientes devem ter pelo menos 3 semanas de tratamento com qualquer antiandrogênico e/ou completado pelo menos 3 ciclos de tratamento com docetaxel ou cabazitaxel e/ou pelo menos 3 injeções de R223 e/ou pelo menos 2 injeções de sipuleucel-T para serem contadas como uma terapia prévia. O diagnóstico atual do paciente na triagem deve ser mCRPC.

15. O uso concomitante de bisfosfonatos e outros agentes de suporte ósseo é permitido se a dose e a função renal estiverem estáveis ​​por pelo menos 12 semanas antes da inscrição e nenhum efeito colateral ≥Grau 2 relacionado estiver presente por pelo menos 4 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo. O período mínimo de washout é de 4 semanas para terapia de câncer de próstata (citotóxicos, biológicos, antiandrogênicos, etc.) antes da inscrição, a partir do dia em que as terapias foram interrompidas.
16. Pacientes com uma parceira em idade fértil devem concordar em usar preservativos mais um método contraceptivo adicional para evitar a concepção até o final da exposição sistêmica relevante mais 90 dias após a diretriz de contracepção do Clinical Trial Facilitation Group de setembro de 2014.
17. O paciente deve ser adequado para medicação oral e não deve ter nenhuma doença gastrointestinal conhecida que possa interferir na absorção do medicamento.
18. Expectativa de vida de pelo menos 6 meses.

Critério de exclusão:

1. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do tratamento do estudo e/ou não se recuperou adequadamente (Grau 1) dos efeitos adversos de quaisquer procedimentos cirúrgicos de grande porte antes do tratamento do estudo.
2. Pacientes que receberam outra ADT de segunda linha (incluindo, entre outros, cetoconazol e amino glutetimida) dentro de 6 semanas antes da inscrição.
3. Pacientes que concluíram o tratamento com sipuleucel-T (Provenge®) dentro de 6 semanas após a inscrição.
4. Pacientes que receberam antiandrogênios como flutamida (EULEXIN®), bicalutamida (CASODEX®) ou nilutamida (NILANDRON®) por >3 meses devem interromper o tratamento por 6 semanas antes da inscrição e devem demonstrar um aumento contínuo no PSA após a retirada.
5. Os pacientes que receberam dicloreto de Rádio Ra 223 (XOFIGO®) devem ficar sem terapia por 7 semanas antes da inscrição ou Lexidronam Samarium Sm 153 (QUADRAMET®) devem ficar sem terapia por pelo menos 2 semanas antes da inscrição.
6. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento crescente ou crônico (> 5 dias) com corticosteroides ou outro agente imunossupressor, exceto os seguintes: uso diário de até 10 mg de prednisona (ou equivalente) ou esteroide em baixa dose para o controle de náuseas e vômitos , esteroide tópico ou uso de esteroide inalatório.
7. Pacientes que necessitam de diuréticos desperdiçadores de potássio.
8. Pacientes que receberam qualquer agente experimental além daqueles indicados para o tratamento do câncer de próstata em até 5 meias-vidas do agente; se a meia-vida do agente não for conhecida, os pacientes devem ficar fora da terapia experimental por 4 semanas antes da inscrição (o que for mais curto dos dois deve ser o preferido).
9. Pacientes que receberam radioterapia paliativa e outra para a lesão-alvo dentro de 4 semanas após a inclusão no estudo.
10. Pacientes com metástases sintomáticas ou conhecidas do sistema nervoso central de câncer de próstata ou que apresentam alto risco de compressão da medula espinhal, de acordo com o julgamento do investigador.
11. Pacientes com história de insuficiência hipotálamo, pituitária ou adrenal.
12. Pacientes com neuropatia >grau 2 na inscrição no estudo.
13. História de outra malignidade primária que atualmente é clinicamente significativa ou atualmente requer intervenção ativa.
14. Hipertensão inadequadamente controlada (p. durante 28 dias antes da inscrição no estudo.

15. Pacientes com doença cardíaca ativa ou histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Angina pectoris grave ou instável ou síndrome coronariana aguda ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo.
    • Pericardite sintomática.
    • Infarto do miocárdio documentado ou eventos trombóticos arteriais dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo.
    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III a IV da New York Health Association).
    • História documentada de cardiomiopatia.
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo conhecida <50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla ou ecocardiograma dentro de 28 dias antes da inscrição.
    • História de arritmias cardíacas clinicamente significativas inadequadas para participar, conforme determinado pelo investigador.
16. Pacientes com intervalo QT (QTcF) corrigido por Fridericia de > 470 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF), têm síndrome do QT curto/longo ou história de prolongamento do QT/Torsades de Pointes, a menos que o intervalo QTc prolongado seja devido para bloqueio de ramo (direito ou esquerdo) e/ou ritmo de marca-passo. Se complexo QRS largo estiver presente, consulta de cardiologia é necessária para avaliar o risco de Torsade de Pointes.
17. Pacientes com histórico de infecção ativa (viral, bacteriana ou fúngica) que requerem terapia sistêmica 10 dias antes da inscrição, incluindo, entre outros, tuberculose.
18. Pacientes com infecções ativas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C.

19. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados ou fortes da isoenzima CYP1A (incluindo, entre outros:

    α-Naftoflavona, Furafilina, Omeprazol, Lansoprazol) e isoenzima CYP3A (incluindo, entre outros: itraconazol, cetoconazol, azamulina, troleandomicina, verapamil, rifampicina). Os pacientes devem ter descontinuado indutores moderados ou fortes por pelo menos 2 semanas antes da inscrição no estudo e devem ter descontinuado inibidores moderados ou fortes por pelo menos 1 semana antes da inscrição no estudo. Espironolactona Inibidores fortes da bomba de exportação de sais biliares (BSEP), suco de toranja, medicamentos fitoterápicos como erva de São João, Kava, efedrina, gingko biloba, dehidroepiandrosterona, ioimba, saw palmetto e ginseng devem ser descontinuados.

20. Homens sexualmente ativos não dispostos a usar preservativo durante todo o curso do estudo e por 16 semanas após a interrupção do tratamento. Pacientes do sexo masculino não devem ter filhos nesse período. A camisinha também deve ser usada por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro masculino, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
21. Pacientes com qualquer outra condição médica, psiquiátrica ou social, incluindo abuso de substâncias, que na opinião do investigador, impediria a participação no estudo.
22. Pacientes com histórico de sangramento gastrointestinal superior ou doença péptica não controlada nos 3 meses anteriores que, na opinião do investigador, podem afetar a participação do paciente no estudo.
23. Os pacientes receberam anteriormente AKT ou via PI3 quinase ou inibidores de mTOR