Estudio de aumento de dosis y eficacia de pacientes con CPRCm con LAE001/prednisona más afuresertib

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes, varones ≥18 años de edad, deben poder dar su consentimiento informado por escrito.
2. Los pacientes deben tener evidencia histológica o citológica documentada de adenocarcinoma de próstata (excluyendo la diferenciación neuroendocrina o la histología de células pequeñas).
3. Los pacientes deben tener evidencia radiográfica de enfermedad metastásica para mCRPC según la 'Pauta de la Asociación Americana de Urología para el Cáncer de Próstata' antes de la inscripción en el estudio. (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistent11 guía)

4. Para la prueba de estado PTEN y PIK3CA/AKT:

   Fase I: la prueba de estado de PTEN/PIK3CA/AKT es opcional y el resultado puede ser positivo, negativo, indeterminado o inválido. Fase II: se permitirá que los pacientes se inscriban independientemente del estado de los biomarcadores, es necesaria una revisión del monitor médico antes de la inscripción. Las pruebas de estado de biomarcadores se realizarán con el siguiente orden. Los resultados de los biomarcadores de todos los pacientes inscritos se utilizarán con fines de análisis retrospectivo.

   • Los pacientes que tienen una documentación de "PÉRDIDA DE PTEN" y/o alteración de PTEN/PIK3CA/AKT de una prueba anterior en tejido o biopsia líquida (p. ej., IHC o NGS de secuenciación de próxima generación), no se necesitan más pruebas de biomarcadores en este estudio.
   • Los pacientes que tengan un estado de alteración de PTEN o PI3KPIK3CA/AKT que no sea "PÉRDIDA DE PTEN", "alteraciones de PIK3CA/AKT" o que nunca hayan completado ninguna prueba de PTEN/PIK3CA/AKT antes, pueden proporcionar las muestras tumorales de archivo recolectadas en cualquier momento antes de la inscripción en el estudio. o hacer una biopsia de tumor central fresco.
   • Como última opción, los pacientes pueden realizar una biopsia líquida para PTEN LOSS y PTEN/PIK3CA/AKT pruebas de alteración por NGS de cfDNA si no tienen tejido de archivo para proporcionar, no hay lesión tumoral para biopsia o no es factible una biopsia fresca.

5. Los pacientes deben tener enfermedad progresiva según los criterios PCWG3:

   • Los pacientes que progresaron basándose únicamente en el aumento del PSA total, deberían haber tenido una secuencia de valores en aumento en 3 ocasiones consecutivas en intervalos de al menos 1 semana (si la tercera medición no es mayor que la segunda medición, una cuarta medición con al menos una semana de diferencia). debe tomarse y debe ser mayor que la segunda medición) y debe tener un nivel mínimo de 2,0 ng/mL para la entrada. Nota: el paciente debe haber tenido una respuesta previa del PSA, seguida de una progresión documentada del PSA en el tratamiento hormonal anterior.
   • Los pacientes que tienen progresión documentada de la enfermedad según RECIST 1.1 son elegibles independientemente del PSA.
   • Pacientes con progresión solo ósea según PCWG3 (es decir, gammagrafía ósea que muestra

   aparición de ≥2 nuevas lesiones).

6. Los pacientes deben tener niveles de castración de testosterona (<50 ng/dL o 1,7 nmol/L). Nota: Los pacientes deben haberse sometido a una terapia de privación de andrógenos (ADT), como una orquiectomía, o haber recibido agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), durante al menos 3 meses antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes que toman agonistas/antagonistas de la LHRH deben seguir tomando estos agentes durante la duración del estudio.
7. Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤ 2.

8. Los pacientes deben tener una función hematopoyética adecuada según el laboratorio local dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, como lo demuestra:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/μl
   • Recuento de plaquetas ≥75 000/μL
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
9. Nota: Los criterios deben cumplirse sin factores de crecimiento o transfusión dentro de los 10 días anteriores a las pruebas de laboratorio de detección. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× ULN en los 28 días anteriores a la inscripción (en pacientes con síndrome de Gilbert conocido, bilirrubina total ≤3 × ULN con bilirrubina directa ≤1,5 ​​× ULN).
10. Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤2,5 × ULN, excepto en pacientes con afectación tumoral del hígado que deben tener AST y ALT ≤5 × ULN dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

11. Los pacientes deben tener una función renal adecuada evidenciada por una creatinina sérica de

    ≤1,5 × ULN para el laboratorio de referencia o aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min en los 28 días anteriores a la inscripción (calculado a partir de la fórmula de Cockcroft-Gault o la recolección de orina de 24 horas).

12. Potasio sérico ≥3,5 mmol/L y <LSN dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

13. Glucosa plasmática en ayunas (el ayuno se define como la ausencia de ingesta calórica durante al menos 8 horas):

    • ≤126 mg/dL para aquellos pacientes sin un diagnóstico preexistente de diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2
    • ≤167 mg/dL para aquellos pacientes con un diagnóstico preexistente de diabetes mellitus tipo 2 Y hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≤8 %

14. Fase I: pacientes que tienen mCRPC avanzado o son intolerantes después de recibir al menos 1 tratamiento previo de cualquier antiandrógeno (como abiraterona, enzalutamida, apalutamida o cualquier otro antagonista de AR que se apruebe más adelante) y/o quimioterapia. Los pacientes deben tener al menos 3 semanas de tratamiento con cualquier antiandrógeno y/o completar al menos 4 ciclos de tratamiento con docetaxel o cabazitaxel antes de su visita de selección.

    Fase II: Pacientes que tienen mCRPC avanzado o son intolerantes después de recibir 1-3 tratamientos estándar previos para mCSPC, nmCRPC o mCRPC, incluido al menos un tratamiento antiandrógeno de segunda generación (es decir, abiraterona, enzalutamida, apalutamida o darolutamida), y no más de una quimioterapia. Los pacientes deben tener al menos 3 semanas de tratamiento con cualquier antiandrógeno y/o haber completado al menos 3 ciclos de tratamiento con docetaxel o cabazitaxel y/o al menos 3 inyecciones de R223 y/o al menos 2 inyecciones de sipuleucel-T para que se cuente como una terapia previa. El diagnóstico actual del paciente en la selección debe ser mCRPC.

15. Se permite el uso concomitante de bisfosfonatos y otros agentes de apoyo óseo si la dosis y la función renal han sido estables durante al menos 12 semanas antes de la inscripción y no hay efectos secundarios relacionados ≥Grado 2 durante al menos 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio. El período de lavado mínimo es de 4 semanas para la terapia del cáncer de próstata (citotóxicos, biológicos, antiandrógenos, etc.) antes de la inscripción, a partir del día en que se suspendieron las terapias.
16. Los pacientes con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar condones más un método anticonceptivo adicional para evitar la concepción hasta el final de la exposición sistémica relevante más 90 días siguiendo las pautas anticonceptivas del Clinical Trial Facilitation Group de septiembre de 2014.
17. El paciente debe ser apto para la medicación oral y no debe tener ninguna enfermedad gastrointestinal conocida que pueda interferir con la absorción del fármaco.
18. Esperanza de vida de al menos 6 meses.

Criterio de exclusión:

1. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio y/o no se han recuperado adecuadamente (Grado 1) de los efectos adversos de cualquier procedimiento quirúrgico mayor antes del tratamiento del estudio.
2. Pacientes que recibieron otra ADT de segunda línea (incluidos, entre otros, ketoconazol y aminoglutetimida) dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción.
3. Pacientes que hayan completado el tratamiento con sipuleucel-T (Provenge®) dentro de las 6 semanas posteriores a la inscripción.
4. Los pacientes que hayan recibido antiandrógenos como flutamida (EULEXIN®), bicalutamida (CASODEX®) o nilutamida (NILANDRON®) durante más de 3 meses deben suspender el tratamiento durante 6 semanas antes de la inscripción y deben demostrar un aumento continuo del PSA después de la suspensión.
5. Los pacientes que hayan recibido dicloruro de Radium Ra 223 (XOFIGO®) deben estar sin terapia durante 7 semanas antes de la inscripción o Samarium Sm 153 lexidronam (QUADRAMET®) deben estar sin terapia durante al menos 2 semanas antes de la inscripción.
6. Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento creciente o crónico (> 5 días) con corticosteroides u otro agente inmunosupresor, diferente a los siguientes: uso diario de hasta 10 mg de prednisona (o equivalente) o dosis bajas de esteroides para el control de náuseas y vómitos , uso de esteroides tópicos o esteroides inhalados.
7. Pacientes que requieren diuréticos perdedores de potasio.
8. Pacientes que hayan recibido cualquier agente en investigación más allá de los indicados para el tratamiento del cáncer de próstata dentro de las 5 vidas medias del agente; si se desconoce la vida media del agente, los pacientes deben estar fuera de la terapia de investigación durante 4 semanas antes de la inscripción (se debe preferir la que sea más corta de las dos).
9. Pacientes que hayan recibido radioterapia paliativa y de otro tipo para la lesión objetivo dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción en el estudio.
10. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central sintomáticas o conocidas de cáncer de próstata o que tienen un alto riesgo de compresión de la médula espinal, según el criterio del investigador.
11. Pacientes con antecedentes de insuficiencia hipotálamo, pituitaria o suprarrenal.
12. Pacientes con neuropatía > grado 2 en el momento de la inscripción en el estudio.
13. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente es clínicamente significativa o actualmente requiere una intervención activa.
14. Hipertensión inadecuadamente controlada (p. ej., presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥95 mmHg) o hipotensión (p. ej., presión arterial sistólica ≤ 80 mmHg o presión arterial diastólica ≤50 mmHg) después de hasta 3 mediciones con al menos 5 minutos de diferencia durante 28 días antes de la inscripción en el estudio.

15. Pacientes con enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

    • Angina de pecho grave o inestable o síndrome coronario agudo o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
    • Pericarditis sintomática.
    • Infarto de miocardio documentado o eventos trombóticos arteriales dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III a IV de la New York Health Association).
    • Antecedentes documentados de miocardiopatía.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida <50% según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple o ecocardiograma dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
    • Historial de arritmias cardíacas clínicamente significativas no aptas para participar, según lo determine el investigador.
16. Pacientes con un intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) de >470 mseg en el ECG de detección (usando la fórmula QTcF), tiene un síndrome de QT corto/largo o antecedentes de prolongación del intervalo QT/Torsades de Pointes, a menos que se deba a un intervalo QTc prolongado a (derecha o izquierda) bloqueo de rama y/o ritmo de marcapasos. Si el complejo QRS ancho está presente, se requiere una consulta de cardiología para evaluar el riesgo de Torsade de Pointes.
17. Pacientes con antecedentes de una infección activa (viral, bacteriana o fúngica) que requiera terapia sistémica dentro de los 10 días anteriores a la inscripción, incluida, entre otras, la tuberculosis.
18. Pacientes con infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C.

19. Pacientes que actualmente reciben tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de la isoenzima CYP1A (incluidos, entre otros:

    α-naftoflavona, furafillina, omeprazol, lansoprazol) y la isoenzima CYP3A (incluidos, entre otros: itraconazol, ketoconazol, azamulina, troleandomicina, verapamilo, rifampicina). Los pacientes deben haber interrumpido los inductores moderados o potentes durante al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio y deben haber interrumpido los inhibidores moderados o potentes durante al menos 1 semana antes de la inscripción en el estudio. Espironolactona Los inhibidores fuertes de la bomba de exportación de sales biliares (BSEP), jugo de toronja, medicamentos a base de hierbas como la hierba de San Juan, Kava, efedra, gingko biloba, dehidroepiandrosterona, yohimbe, palma enana americana y ginseng deben suspenderse.

20. Hombres sexualmente activos que no deseen usar un condón durante todo el curso del estudio y durante las 16 semanas posteriores a la finalización del tratamiento. Los pacientes varones no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón, así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.
21. Pacientes con cualquier otra condición médica, psiquiátrica o social, incluido el abuso de sustancias, que en opinión del investigador impediría la participación en el estudio.
22. Pacientes con antecedentes de hemorragia digestiva alta o enfermedad péptica no controlada en los 3 meses anteriores que, en opinión del investigador, pueden afectar la participación del paciente en el estudio.
23. Los pacientes han recibido previamente inhibidores de la vía de la quinasa AKT o PI3 o mTOR