Dosökning och effektstudie av LAE001/Prednison Plus Afuresertib-patienter med m-CRPC

Inklusionskriterier:

1. Patienter, män ≥18 år, måste kunna lämna skriftligt informerat samtycke.
2. Patienterna måste ha dokumenterade histologiska eller cytologiska bevis på adenokarcinom i prostata (exklusive neuroendokrin differentiering eller småcellig histologi).
3. Patienter måste ha röntgenbevis på metastaserande sjukdom för mCRPC baserat på 'Guideline of American Urological Association for Prostate Cancer' innan studieregistrering. (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistant11 riktlinje)

4. För PTEN och PIK3CA/AKT statustest:

   Fas I: PTEN/PIK3CA/AKT-statustestet är valfritt och resultatet kan vara antingen positivt, negativt, obestämt eller ogiltigt. Fas II: Patienter kommer att tillåtas att registrera sig oavsett biomarkörstatus, medicinsk monitorgenomgång är nödvändig före inskrivning. Biomarkörstatustesterna kommer att utföras i följande ordning. Biomarkörresultaten för alla inskrivna patienter kommer att användas för retrospektiv analys.

   • Patienter som har en dokumentation av "PTEN LOSS" och/eller PTEN/PIK3CA/AKT förändring från ett tidigare test på antingen vävnads- eller flytande biopsi (t.ex. IHC eller nästa generations sekvenserande NGS), behövs inga ytterligare biomarkörtester i denna studie.
   • Patienter som har PTEN- eller PI3KPIK3CA/AKT-ändringsstatus som rapporterats annat än "PTEN-FÖRLUSTER", "PIK3CA/AKT-ändringar" eller som aldrig har slutfört något PTEN/PIK3CA/AKT-test tidigare, kan antingen tillhandahålla de arkiverade tumörprover som samlats in när som helst före studieregistreringen eller gör en ny kärntumörbiopsi.
   • Som det sista alternativet kan patienter utföra en flytande biopsi för PTEN LOSS och PTEN/PIK3CA/AKT förändringstester av NGS av cfDNA om de inte har någon arkivvävnad att tillhandahålla, ingen tumörskada för biopsi eller en ny biopsi inte är möjlig.

5. Patienter måste ha progressiv sjukdom baserat på PCWG3-kriterierna:

   • Patienter som utvecklats enbart baserat på total PSA-ökning, borde ha haft en sekvens av stigande värden vid 3 på varandra följande tillfällen med minst 1-veckors intervall (om den tredje mätningen inte är större än den andra mätningen, en fjärde mätning med minst en veckas mellanrum måste tas och måste vara större än den andra mätningen) och bör ha 2,0 ng/ml miniminivå för inträde. Obs: Patienten måste ha haft ett tidigare PSA-svar, följt av dokumenterad PSA-progression vid tidigare hormonbehandling.
   • Patienter som har dokumenterat sjukdomsprogression enligt RECIST 1.1 är berättigade oberoende av PSA.
   • Patienter med enbart benprogression enligt PCWG3 (dvs benskanning visar

   uppkomsten av ≥2 nya lesioner).

6. Patienterna måste ha kastreringsnivåer av testosteron (<50 ng/dL eller 1,7 nmol/L). Obs: Patienter måste ha genomgått androgendeprivationsterapi (ADT), såsom orkiektomi, eller ha varit på luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonister eller antagonister, i minst 3 månader innan studieregistreringen. Patienter på LHRH-agonister/antagonister måste stanna kvar på dessa medel under hela studien.
7. Patienter måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤ 2.

8. Patienter måste ha adekvat hematopoetisk funktion av lokalt laboratorium inom 28 dagar före inskrivning, vilket framgår av:

   • Absolut antal neutrofiler ≥1 500/μL
   • Trombocytantal ≥75 000/μL
   • Hemoglobin ≥9 g/dL
9. Obs: Kriterierna måste uppfyllas utan tillväxtfaktorer eller transfusion inom 10 dagar före screeninglabbtesterna. Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN inom 28 dagar före inskrivning (hos patienter med känt Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤3 × ULN med direkt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN).
10. Aspartataminotransferas och alaninaminotransferas ≤2,5 × ULN förutom för patienter med tumörinblandning i levern som måste ha ASAT och ALAT ≤5 × ULN inom 28 dagar före inskrivning.

11. Patienter måste ha adekvat njurfunktion, vilket framgår av ett serumkreatinin av

    ≤1,5 × ULN för referenslaboratoriet eller kreatininclearance ≥30 ml/min inom 28 dagar före inskrivning (beräknat från Cockcroft-Gaults formel eller 24-timmars urininsamling).

12. Serumkalium ≥3,5 mmol/L och < ULN inom 28 dagar före inskrivning.

13. Fastande plasmaglukos (fasta definieras som inget kaloriintag under minst 8 timmar):

    • ≤126 mg/dL för de patienter utan en tidigare diagnos av typ 1- eller typ 2-diabetes mellitus
    • ≤167 mg/dL för de patienter med en redan existerande diagnos av typ 2-diabetes mellitus OCH glykosylerat hemoglobin (HbA1C) ≤8 %

14. Fas I: Patienter som har mCRPC utvecklats eller är intoleranta efter att ha fått minst 1 tidigare behandlingar av något anti-androgen (som abirateron, enzalutamid, apalutamid eller andra AR-antagonister som godkänns senare) och/eller kemoterapi. Patienterna måste ha minst 3 veckors behandling av något antiandrogen och/eller avslutat minst 4 cykler av docetaxel- eller cabazitaxelbehandling innan deras screeningbesök.

    Fas II: Patienter som har mCRPC utvecklats eller är intoleranta efter att ha fått 1-3 tidigare standardbehandlingar för mCSPC, eller nmCRPC eller mCRPC, inklusive minst en andra generationens antiandrogenbehandling (dvs. abirateron, enzalutamid, apalutamid eller darolutamid), och inte mer än en kemoterapi. Patienterna måste ha minst 3 veckors behandling av något antiandrogen och/eller avslutat minst 3 cykler av docetaxel- eller cabazitaxelbehandling och/eller minst 3 injektioner av R223 och/eller minst 2 injektioner av sipuleucel-T för att räknas som en tidigare terapi. Patientens aktuella diagnos vid screening måste vara mCRPC.

15. Samtidig användning av bisfosfonater och andra benstödjande medel är tillåten om dosen och njurfunktionen har varit stabila i minst 12 veckor före inskrivningen och inga relaterade ≥Grad 2-biverkningar förekommer under minst 4 veckor före studieläkemedelsbehandling. Minsta uttvättningsperiod är 4 veckor för behandling av prostatacancer (cytotoxiska, biologiska läkemedel, antiandrogener, etc.) före inskrivningen, från och med den dag då behandlingarna avbröts.
16. Patienter med en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda kondom plus ytterligare en preventivmetod för att undvika befruktning fram till slutet av relevant systemisk exponering plus 90 dagar efter preventivmedelsriktlinjerna från Clinical Trial Facilitation Group från september 2014.
17. Patienten bör vara lämplig för oral medicinering och bör inte ha några kända gastrointestinala sjukdomar som kan störa läkemedelsabsorptionen.
18. Förväntad livslängd på minst 6 månader.

Exklusions kriterier:

1. Större operationer inom 28 dagar före studiebehandlingen och/eller har inte tillräckligt (Grad 1) återhämtat sig från de negativa effekterna av några större kirurgiska ingrepp före studiebehandlingen.
2. Patienter som fick annan andra linjens ADT (inklusive men inte begränsat till ketokonazol och aminoglutetimid) inom 6 veckor före inskrivningen.
3. Patienter som har avslutat behandling med sipuleucel-T (Provenge®) inom 6 veckor efter inskrivningen.
4. Patienter som har fått antiandrogener som flutamid (EULEXIN®), bicalutamid (CASODEX®) eller nilutamid (NILANDRON®) i >3 månader måste vara avstängda i 6 veckor före inskrivning och bör visa en fortsatt ökning av PSA efter utsättning.
5. Patienter som har fått Radium Ra 223 diklorid (XOFIGO®) måste vara avstängda i 7 veckor före inskrivning eller Samarium Sm 153 lexidronam (QUADRAMET®) måste vara avstängda i minst 2 veckor före inskrivning.
6. Patienter som för närvarande får ökande eller kronisk behandling (>5 dagar) med kortikosteroider eller annat immunsuppressivt medel, annat än följande: daglig användning av upp till 10 mg prednison (eller motsvarande) eller lågdossteroid för kontroll av illamående och kräkningar , topikal steroid eller inhalerad steroidanvändning.
7. Patienter som behöver kaliumförsvinnande diuretika.
8. Patienter som har fått något undersökningsmedel utöver de som är indikerade för behandling av prostatacancer inom 5 halveringstider av medlet; om halveringstiden för medlet inte är känd måste patienterna vara avstängda med undersökningsterapi i 4 veckor före inskrivning (den som är kortast av de två bör föredras).
9. Patienter som har fått palliativ och annan strålbehandling för målskadan inom 4 veckor efter studieregistreringen.
10. Patienter med symtomatiska eller kända metastaser i centrala nervsystemet från prostatacancer eller som löper hög risk för ryggmärgskompression, enligt utredarens bedömning.
11. Patienter med en historia av hypotalamus, hypofys eller binjurebarksvikt.
12. Patienter med >grad 2 neuropati vid studieregistrering.
13. Historik om en annan primär malignitet som för närvarande är kliniskt signifikant eller som för närvarande kräver aktiv intervention.
14. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (t.ex. systoliskt blodtryck ≥160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥95 mmHg) eller hypotoni (t.ex. systoliskt blodtryck ≤ 80 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≤50 mmHg) efter upp till 3 mätningar med minst 5 minuters mellanrum under 28 dagar före studieinskrivning.

15. Patienter med aktiv hjärtsjukdom eller en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

    • Svår eller instabil angina pectoris eller akut kranskärlssyndrom eller stroke inom 6 månader före studieinskrivning.
    • Symtomatisk perikardit.
    • Dokumenterad hjärtinfarkt eller arteriella trombotiska händelser inom 6 månader före studieinskrivning.
    • Historik med dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Health Association funktionell klassificering III till IV).
    • Dokumenterad historia av kardiomyopati.
    • Känd vänsterkammarejektionsfraktion <50 %, bestämt genom multiple gated acquisition scan eller ekokardiogram inom 28 dagar före inskrivning.
    • Historik med kliniskt signifikanta hjärtarytmier olämpliga att delta, enligt bedömning av utredaren.
16. Patienter med ett Fridericia-korrigerat QT (QTcF)-intervall på >470 msek på screening-EKG (med QTcF-formeln), har ett kort/långt QT-syndrom eller tidigare QT-förlängning/Torsades de Pointes, såvida inte förlängt QTc-intervall beror på till (höger eller vänster) grenblock och/eller pacemakerrytm. Om brett QRS-komplex förekommer krävs kardiologisk konsultation för att bedöma risken för Torsade de Pointes.
17. Patienter med en historia av en aktiv infektion (viral, bakteriell eller svamp) som kräver systemisk terapi inom 10 dagar före inskrivning, inklusive men inte begränsat till tuberkulos.
18. Patienter som har aktivt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B eller hepatit C-infektioner.

19. Patienter som för närvarande får behandling med läkemedel som är kända för att vara måttliga eller starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP1A (inklusive men inte begränsat:

    α-Naftoflavon, Furafylline, Omeprazol, Lansoprazol) och isoenzym CYP3A (inklusive men inte begränsat: Itrakonazol, Ketokonazol, Azamulin, Troleandomycin, Verapamil, Rifampicin). Patienterna måste ha avbrutit måttliga eller starka inducerare i minst 2 veckor före studieregistrering och måste ha avbrutit måttliga eller starka inhibitorer i minst 1 vecka innan studieregistreringen. Spironolakton Hämmare av stark gallsaltexportpump (BSEP), grapefruktjuice, naturläkemedel som johannesört, Kava, efedra, gingko biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, sågpalmetto och ginseng bör avbrytas.

20. Sexuellt aktiva män är inte villiga att använda kondom under hela studien och under 16 veckor efter avslutad behandling. Manliga patienter får inte få barn under denna period. En kondom krävs för att användas även av vasektomerade män samt under samlag med en manlig partner för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
21. Patienter med något annat medicinskt, psykiatriskt eller socialt tillstånd, inklusive missbruk, som enligt utredarens åsikt skulle utesluta deltagande i studien.
22. Patienter med en historia av övre gastrointestinala blödningar eller okontrollerad peptisk sjukdom under de senaste 3 månaderna, vilket enligt utredarens åsikt kan påverka patientens deltagande i studien.
23. Patienter har tidigare fått AKT- eller PI3-kinasväg eller mTOR-hämmare